任冬冬，李華，張娟娟，李琰，岳大成，郭燕可，趙哲，胡仕祥

河南中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院/河南省中醫(yī)院，河南 鄭州 450002

咳嗽變異性哮喘是哮喘的一種常見類型，其病理生理改變與哮喘病相同，即持續(xù)氣道炎癥反應(yīng)與高反應(yīng)性。據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國約有3 000萬支氣管哮喘患者，但控制率僅為29.7%，支氣管哮喘開始發(fā)病時(shí)，有5%～6%的患者以持續(xù)性咳嗽為主要癥狀，多在夜間或凌晨出現(xiàn)刺激性咳嗽，在中年女性和兒童中多見[1]。咳嗽變異性哮喘若得不到及時(shí)有效的治療和控制，很可能會(huì)發(fā)展為典型哮喘，因此，探討高效的治療方案意義重大。西藥治療咳嗽變異性哮喘后，多數(shù)情況下癥狀會(huì)得到暫時(shí)好轉(zhuǎn)，但卻無法徹底治愈，同時(shí)治療后會(huì)伴有各種不良反應(yīng)，而且停藥后易復(fù)發(fā)，對患者遠(yuǎn)期療效會(huì)產(chǎn)生直接影響。中醫(yī)認(rèn)為，此病癥的主癥為咳嗽，并可伴有氣喘、胸悶等癥狀，可將其歸屬“咳嗽”范疇。有學(xué)者通過臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，此病癥與少陽機(jī)樞不利關(guān)系密切，并為此提出用“和解少陽”法治療此病癥的思路[2]。近年來，中醫(yī)藥在咳嗽變異性哮喘治療中顯示出獨(dú)特的優(yōu)勢，不僅療效穩(wěn)定且持久，而且不良反應(yīng)少，取得令人滿意的臨床療效。另外，舒利迭是咳嗽變異性哮喘患者的常用藥，能夠減輕炎癥反應(yīng)，降低氣道高反應(yīng)性[3]。為此，本研究嘗試將和解少陽、止咳利咽中藥與舒利迭聯(lián)合并應(yīng)用于咳嗽變異性哮喘患者的治療，并通過分組對照試驗(yàn)探討其應(yīng)用效果和作用，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《現(xiàn)代呼吸病學(xué)》[4]，中醫(yī)需符合《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[5]中 “咽源性咳嗽”“痙咳”的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 病例納入與排除標(biāo)準(zhǔn)(自擬)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)①同時(shí)符合上述中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡≥20歲且≤60歲；③近1個(gè)月未接受白三烯受體拮抗劑、激素及抗組胺藥物治療；④簽署同意書。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)①肺部其他系統(tǒng)疾病，如肺結(jié)核、慢性支氣管炎等呼吸系統(tǒng)疾病，導(dǎo)致的咳嗽患者；②對舒利迭或所用中藥已知成分過敏者；③存在精神障礙或認(rèn)知障礙者；④妊娠或者哺乳期患者；⑤嚴(yán)重肝腎功能不全、惡性腫瘤及惡性感染期患者。

1.3 病例脫落標(biāo)準(zhǔn)(自擬)①入選后放棄治療者；②治療后有不可測事件，對試驗(yàn)有影響者；③治療后有嚴(yán)重藥物反應(yīng)者。

1.4 樣本量估算將臨床療效作為主要結(jié)局指標(biāo)，估計(jì)界值為85%，采用非劣效性檢驗(yàn)方法估算樣本量，設(shè)α=0.05，β=0.1，估算可得每組所需樣本量為45例，兩組共需樣本量為90例，按照10%的脫落率估計(jì)樣本量為100例?？紤]到該病一般無需住院，加之中藥苦澀難以下咽，部分患者治療期間用藥依從性可能不佳，脫落率可能更高，故選取106例患者進(jìn)行臨床研究。

1.5 試驗(yàn)設(shè)計(jì)本研究應(yīng)用盲法，由試驗(yàn)設(shè)計(jì)者作為第三方，研究者和受試者均不了解具體分組和給藥方案。采用SAS 9.2版本的PROC PLAN過程生成一個(gè)隨機(jī)數(shù)字表，從隨機(jī)數(shù)字表中任意選擇起始數(shù)，共選擇106個(gè)自然數(shù)，分別隨機(jī)對應(yīng)106例受試者，每位受試者對應(yīng)的編號和分組均由第三方保存在密閉、不透光的信封中。在完成治療后由第三方將信封打開并統(tǒng)計(jì)結(jié)果數(shù)據(jù)。

1.6 一般資料選取2020年1月至2021年8月在河南中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院就診的咳嗽變異性哮喘患者106例，依據(jù)臨床癥狀表現(xiàn)，包括咳嗽頻率、咳嗽劇烈程度、胸悶氣短程度等，納入患者發(fā)作程度均為中度。按照上述試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法隨機(jī)平均分為西藥組和聯(lián)合組。西藥組男18例，女35例；年齡27～58(45.7±5.8)歲；病程3個(gè)月～3(1.8±0.5)年。聯(lián)合組男17例，女36例；年齡25～59(45.5±5.5)歲；病程3個(gè)月～3(1.7±0.5)年。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.7 治療方法

1.7.1 西藥組給予沙美特羅替卡松粉吸入劑(舒利迭，購自葛蘭素史克公司，批號：H20090242，規(guī)格：50 μg/250 μg)吸入治療，每次1吸，早晚各1次，療程4周，同時(shí)給予與聯(lián)合組顏色、包裝、性狀、劑量相同的安慰劑，安慰劑制作方法：以玉米面、三色素(使用巧克力棕色素、食用檸檬黃色素、食用果綠色素)、調(diào)味劑(食用苦味劑)和水進(jìn)行配比，首先采用極差直觀分析法確定最佳配比，然后由中藥房統(tǒng)一分裝，每包150 mL，早晚分服，4周為1個(gè)療程。

1.7.2 聯(lián)合組在西藥組治療基礎(chǔ)上，給予和解少陽法，方藥組方：黃芩、太子參、紫蘇葉各15 g，柴胡、法半夏、炙麻黃、杏仁、炙甘草、桔梗、薄荷、馬勃、防風(fēng)各10 g，地龍6 g，罌粟殼、款冬花、紫菀各5 g，烏梅6 g，木蝴蝶6 g。若屬風(fēng)寒證，則加細(xì)辛和桂枝；若屬風(fēng)熱證，則加桑葉；若屬痰熱證，則加竹茹、海蛤殼；若屬痰濕證，則加萊菔子、厚樸；若屬氣虛證，則加黃芪、白術(shù)；若屬陰虛證，則加沙參、百合；若屬咯血，則加白及、仙鶴草。每天1劑，由醫(yī)院中藥房采用中藥煎藥包裝機(jī)煎制，每包150 mL，每劑中藥共煎煮2包，早晚分服，4周為1個(gè)療程。服藥期間勿食用辛辣、酸冷等食物，切勿過度運(yùn)動(dòng)，避免接觸過敏原。

1.8 觀察指標(biāo)

1.8.1 咳嗽癥狀評分按照咳嗽癥狀積分表對患者咳嗽癥狀進(jìn)行評分。積分為患者日間、夜間和刺激后癥狀得分的總和。夜間和刺激后咳嗽癥狀積分在治療前評分需在6分以上。無咳嗽為0分：無癥狀；輕度為3分：偶然見短暫咳嗽，或入睡前或夜色間短暫咳嗽；中度為6分：頻繁或陣發(fā)性咳嗽，影響患者日常和夜間睡眠，大量運(yùn)動(dòng)或重度刺激后咳，影響日?；顒?dòng)；9分為重度咳嗽：次數(shù)頻繁，持續(xù)或痙攣性陣咳，輕微運(yùn)動(dòng)會(huì)咳，嚴(yán)重影響患者生活。

1.8.2 肺功能分別在治療前后采用肺功能檢測儀進(jìn)行測定，包括第1秒用力呼氣容積(forced expiratory volume at 1 second，F(xiàn)EV1)、呼氣峰流速值(peak expiratory flow，PEF)、用力肺活量(forced vital capacity，F(xiàn)VC)，計(jì)算FEV1/FVC。

1.8.3 免疫功能分別在治療前后采用真空抗凝管抽取外周靜脈血5 mL，采用流式細(xì)胞儀檢測T淋巴細(xì)胞亞群水平，統(tǒng)計(jì)CD4+、CD8+值，并計(jì)算CD4+/CD8+；總IgE水平采用雙抗體夾心法測定。

1.8.4 炎癥因子水平分別在治療前后利用真空抗凝管抽取外周靜脈血5 mL，采用全自動(dòng)生化分析儀和酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)試劑盒檢測血清白細(xì)胞介素-4(interleukin-4，IL-4)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)水平。

1.8.5 安全性觀察兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括口干、聲音嘶啞、咽部不適、消化道不適等，并計(jì)算不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.9 臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)參照文獻(xiàn)[6]擬定，顯效：治療后咳嗽完全消失，肺功能、T淋巴細(xì)胞亞群和血清炎癥因子水平均基本恢復(fù)正常者；有效：治療后咳嗽明顯減輕，肺功能、T淋巴細(xì)胞亞群和血清炎癥因子水平均有所改善；無效：未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)。

有效率=(顯效率+有效率)/n×100%

2 結(jié)果

聯(lián)合組有1例治療期間不遵醫(yī)囑者，實(shí)際納入52例；西藥組有2例治療期間不遵醫(yī)囑，有1例主動(dòng)放棄治療者，實(shí)際納入分析50例。

2.1 兩組患者治療前后咳嗽癥狀評分比較兩組患者治療后咳嗽癥狀評分均下降(P<0.05)，且聯(lián)合組低于西藥組(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者治療前后咳嗽癥狀評分比較 分)

2.2 兩組患者治療前后肺功能比較治療后，兩組患者FEV1、PEF、FEV1/FVC均升高(P<0.05)，且聯(lián)合組均高于同期西藥組(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療前后肺功能比較

2.3 兩組患者治療前后T淋巴細(xì)胞亞群、IgE水平比較治療后，兩組患者CD4+、CD4+/CD8+均升高(P<0.05)，且聯(lián)合組均高于西藥組(P<0.05)；兩組治療后CD8+、IgE均下降(P<0.05)，且聯(lián)合組低于同期西藥組(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后T淋巴細(xì)胞亞群、IgE水平比較

2.4 兩組患者治療前后血清炎癥因子水平比較治療后，兩組患者血清IL-4和TNF-α水平均下降(P<0.05)，且聯(lián)合組均低于同期西藥組(P<0.05)，見表4。

表4 兩組患者治療前后血清炎癥因子水平比較

2.5 兩組患者臨床療效比較兩組臨床效果分布比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且聯(lián)合組有效率高于西藥組(P<0.05)，見表5。

表5 兩組患者臨床療效比較 例(%)

2.6 兩組患者安全性比較聯(lián)合組有2例腹瀉、1例口干、1例聲音嘶啞、1例咽部不適，不良反應(yīng)發(fā)生率為9.62%(5/52)；西藥組有1例口干、1例咽部不適，不良反應(yīng)發(fā)生率為4.00%(2/50)。聯(lián)合組不良反應(yīng)發(fā)生率稍高于西藥組，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(校正χ2=0.532，P=0.466)。兩組發(fā)生的不良反應(yīng)均輕微且未接受任何特殊處理，停藥后自行好轉(zhuǎn)。

3 討論

咳嗽變異性哮喘的發(fā)病原因錯(cuò)綜復(fù)雜。醫(yī)學(xué)界普遍認(rèn)為，該病與遺傳因素、精神心理狀態(tài)、內(nèi)分泌因素和免疫狀態(tài)等有關(guān)。此外，變應(yīng)原、職業(yè)因素、氣候、病毒感染、藥物濫用、不良飲食習(xí)慣和缺乏運(yùn)動(dòng)等也均與該病的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切[7]?？人宰儺愋韵颊邭獾栏叻磻?yīng)性可傷及肺功能[8]，因而改善肺功能對此類患者迫切緊要。在咳嗽變異性哮喘患者中，氣道處于高反應(yīng)狀態(tài)，可激發(fā)機(jī)體產(chǎn)生免疫應(yīng)激反應(yīng)[9]，而T淋巴細(xì)胞、體液免疫和炎癥細(xì)胞因子均在疾病的發(fā)生和發(fā)展過程中發(fā)揮著重要的作用。輔助性T細(xì)胞功能亢進(jìn)和(或)抑制性T細(xì)胞數(shù)量不足均可導(dǎo)致CD4+、CD8+水平異常，CD4+/CD8+失衡，IL-4和TNF-α均為促炎性細(xì)胞因子，前者由Th2分泌，能夠誘導(dǎo)T輔助細(xì)胞增殖，在氣道慢性炎癥反應(yīng)及氣道重塑過程中發(fā)揮重要作用；后者由單核-巨噬細(xì)胞分泌，能夠誘導(dǎo)IL-4及其他促炎性細(xì)胞因子分泌，二者高表達(dá)均可加重呼吸道炎癥反應(yīng)和氣道高反應(yīng)性。此外，IL-4活性增強(qiáng)可刺激IgE過量生成，進(jìn)而誘導(dǎo)并加重Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)。故此，在咳嗽變異性哮喘患者治療過程中，需要積極控制咳嗽癥狀，增強(qiáng)肺功能，改善T淋巴細(xì)胞亞群和總IgE水平，降低血清IL-4和TNF-α水平，才能達(dá)到理想的效果。

中醫(yī)認(rèn)為，咳嗽變異性哮喘屬“咽源性咳嗽”“痙咳”等范疇。肺為嬌臟，久咳耗傷肺氣，肺失清肅，通調(diào)水道失能，抵御外邪入侵之力削弱，則影響津液輸布，水飲內(nèi)停。加之肺氣耗傷，衛(wèi)外失調(diào)，外寒內(nèi)飲相爭，無處消散，咳嗽反復(fù)發(fā)作，久咳至痰熱肺虛，日久子盜母氣，則脾胃虛弱，失去運(yùn)化，痰飲內(nèi)生，宣肅無權(quán)，氣逆而咳[10-11]。諸多緣由蜂擁而至，引發(fā)咳嗽之癥，而咳嗽反復(fù)造成肺脾腎的損傷，互為因果，以致病情纏綿，經(jīng)久難愈[12-14]。膽附于肝，風(fēng)邪久滯不疏，郁滯三焦，肝失條達(dá)，肝膽郁滯化火，肝炎上逆和膽火上炎，氣機(jī)紊亂，引發(fā)咳嗽不斷。人體氣機(jī)樞機(jī)為“肝左升，肺右降”，升降有序，機(jī)體才可正常運(yùn)行。此病證正是由半表半里之邪氣導(dǎo)致的三焦樞機(jī)失常。筆者認(rèn)為，咳嗽變異性哮喘大多正氣虧虛，夜間乃陰陽相交之時(shí)，晨間為寒凝入侵之際，所謂半表半里，以致發(fā)作有時(shí)，手足少陽經(jīng)脈布于胸脅，外邪不解，久咳由肺及肝，則陰陽失衡，疏風(fēng)解表失職。筆者自制止咳利咽中藥處方并配合舒利迭治療咳嗽變異性哮喘結(jié)果顯示，聯(lián)合組治療后咳嗽癥狀評分明顯低于治療前和西藥組治療后，聯(lián)合組咳嗽變異性哮喘患者的咳嗽癥狀得到有效控制。這與本方具有疏風(fēng)解表、條達(dá)肝膽、和解少陽的功效密切相關(guān)。本研究以小柴胡湯和解少陽，配以薄荷、防風(fēng)疏風(fēng)解表，以桔梗、木蝴蝶清肺利咽，以地龍清熱熄風(fēng)，以款冬花和紫菀雙劍合璧，止咳化痰，共同發(fā)揮和解少陽、止咳利咽的功效。小柴胡湯出自《傷寒論》，方中柴胡和黃芩為君藥，柴胡善解半表之邪，黃芩善清半里之熱，二者共奏和解少陽、交通陰陽之功。法半夏、太子參可化痰散結(jié)、調(diào)暢氣機(jī)、扶正祛邪，炙麻黃可宣利肺氣，紫蘇葉可寬胸理氣，杏仁平喘止咳，共為臣藥，宣中有降；罌粟殼可斂肺止咳，為使藥。諸藥合用，可疏利樞機(jī)、交通陰陽、和解少陽。舒利迭可通過擴(kuò)張支氣管、緩解氣道高敏反應(yīng)、控制支氣管黏液腺的分泌、減少纖毛運(yùn)動(dòng)炎癥介質(zhì)分泌，有效發(fā)揮排痰功能，從而實(shí)現(xiàn)有效治療咳嗽的目的。

咳嗽變異性哮喘發(fā)病率明顯增高與霧霾關(guān)系密切，其特點(diǎn)就是氣道高敏反應(yīng)導(dǎo)致的嗆咳，因霧霾細(xì)顆粒物侵入肺系，肺失宣降所致。典型癥狀就是自覺咽部有痰或者異物，咯之不出，咽之不下。病理上為PM2.5細(xì)顆粒物附著在喉黏膜和氣管黏膜，損害黏膜所引起[15]。中醫(yī)辨證該病屬于濁毒外侵、燥熱傷肺，治療應(yīng)滋陰潤肺、解毒利咽。桔梗、木蝴蝶、馬勃能清肺利咽，可治療肺熱咳嗽、喉痹、音啞[16]；烏梅酸澀收斂，化陰生津?，F(xiàn)代藥理研究證實(shí)，烏梅能抗過敏，可以因非特異性刺激產(chǎn)生更多游離抗體，中和侵入體內(nèi)的過敏原，具有御衛(wèi)固表、改善免疫功能的功效[17]。諸藥合用，能解毒散結(jié)、利咽止咳。在此基礎(chǔ)上，筆者根據(jù)患者不同的辨證分型給予中藥加味治療，符合中醫(yī)辨證施治的原則，且能夠達(dá)到標(biāo)本兼顧、通補(bǔ)兼施、病邪得除的目的?，F(xiàn)代藥理研究表明，半夏具有抑制咳嗽中樞信號傳導(dǎo)、鎮(zhèn)咳的作用[18]；罌粟殼中含有的可待因、嗎啡、罌粟堿等均具有鎮(zhèn)靜、止咳的作用[19]；款冬花中的款冬二醇、紫菀中的紫菀酮和紫菀皂苷均可鎮(zhèn)靜止咳[20-21]。因而臨床對咳嗽變異性哮喘患者采用和解少陽、止咳利咽中藥聯(lián)合舒利迭治療能夠協(xié)同作用，共同控制咳嗽癥狀。此外，本研究中聯(lián)合組的療效分布明顯優(yōu)于西藥組，有效率為96.15%，高于西藥組的78.00%，也證實(shí)和解少陽、止咳利咽中藥對此類患者具有確切的療效。

本研究發(fā)現(xiàn)，治療后聯(lián)合組T淋巴細(xì)胞亞群、總IgE水平、血清炎癥因子和肺功能水平均顯著改善，且均優(yōu)于西藥組，提示和解少陽、止咳利咽中藥聯(lián)合舒利迭能夠改善咳嗽變異性哮喘患者的T淋巴細(xì)胞亞群水平，控制炎癥反應(yīng)，提高肺功能?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究證實(shí)，小柴胡湯具有激素樣及非激素樣的抗炎作用，能夠提高單核-吞噬細(xì)胞系統(tǒng)的吞噬功能，從而提高免疫系統(tǒng)功能[22]。黃芩中的黃芩素具有抗炎作用，能夠減輕氣道高反應(yīng)性，控制血清IL-4和TNF-α的水平[23]。麻黃堿能夠抑制氣道炎癥細(xì)胞浸潤及炎性細(xì)胞因子的釋放，控制炎癥反應(yīng)[24]。薄荷中含大量的黃酮類物質(zhì)，能夠改善抑制性T細(xì)胞和輔助性T細(xì)胞的平衡，調(diào)節(jié)CD4+、CD8+水平，穩(wěn)定CD4+/CD8+[25]。地龍?zhí)崛∫耗軌蛱岣呖人宰儺愋韵颊叩姆喂嘧⒘?，舒張支氣管，改善肺部通氣和換氣功能[26]。

綜上所述，和解少陽、止咳利咽中藥聯(lián)合舒利迭治療咳嗽變異性哮喘臨床療效顯著，可減輕患者咳嗽癥狀，改善患者肺功能，提高患者細(xì)胞免疫功能，降低患者血清炎癥因子水平，且不良反應(yīng)少。