趙雷，趙玉瑤，趙法新

河南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450004

克羅恩病又稱為節(jié)段性腸炎或肉芽腫性腸炎，可發(fā)生于口腔至肛門之間的任何部分，最常見于小腸的末端回腸，是一種常見的慢性非特異性炎性疾病[1-2]?？肆_恩病的發(fā)生原因及病理生理機制目前尚不清楚，其發(fā)生可能與遺傳、凝血功能異常、環(huán)境等因素有一定關(guān)系[3]?？肆_恩病具有遷延難愈、反復(fù)發(fā)作的臨床特點，主要臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、腹痛、腹瀉、低蛋白血癥、負氮平衡、貧血、體質(zhì)量下降等[4-5]。英夫利昔單抗(infliximab，IFX)是一種腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)人鼠嵌合單克隆抗體，是我國最早用于治療克羅恩病的藥物，可通過抑制TNF-α發(fā)揮炎性抑制作用，促進病情的恢復(fù)[6-7]。但是仍有些患者采用英夫利昔單抗治療克羅恩病療效欠佳，且長期使用該類藥物會對患者的肝臟與胃腸道產(chǎn)生損傷[8]。本研究旨在探討扶正活血湯聯(lián)合英夫利昔單抗治療克羅恩病的療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料通過非盲法隨機對照研究，選擇2019年1月至2020年12月于河南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院消化內(nèi)科進行治療的成年中重度克羅恩病患者96例，隨機分為治療組與對照組，每組各48例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。本研究經(jīng)我院倫理委員會批準[倫理批號：2018年倫審批(科研)第10號]，各組患者均為自愿參加。

表1 兩組患者一般資料比較 例)

1.2 樣本量估算據(jù)樣本量估算公式[9]：

N=[π1(1-π1)+π2(1-π2)][(μα+μβ)/(π1-π2)]2

其中N為治療組和對照組所需樣本量，α為Ⅰ類錯誤的概率，取0.05；β為Ⅱ類錯誤的概率，取0.1；μ為他們分別對應(yīng)的數(shù)值；π1和π2分別為兩組的預(yù)期有效率，根據(jù)查閱文獻以及預(yù)實驗結(jié)果，治療組有效率約為85%，對照組約為61%，查表并計算得N≈43例，考慮失訪以及拒訪的最多為10%，43+43×0.1≈48，最終至少需要的治療組和對照組研究對象各為48例，總計96例。

1.3 診斷標準所有克羅恩病患者的診斷均參照《2010年世界胃腸病學(xué)組織關(guān)于炎癥性腸病診斷和治療的實踐指南》中關(guān)于克羅恩病的診斷標準[10]。

1.4 病例納入與排除標準(自擬)納入標準：①參照診斷指南確診為克羅恩病[10]；②經(jīng)組織病理學(xué)確認；③年齡≥18歲；④病變部位：回腸末端；⑤處于中、重度活動期；⑥知情同意。

排除標準：①伴有糖尿病、腸梗阻、腸腫瘤以及腸穿孔的患者；②伴有重大器質(zhì)性疾病的患者；③對使用藥物過敏的患者；④近兩個月內(nèi)曾經(jīng)使用過免疫抑制藥物或者糖皮質(zhì)激素的患者；⑤具有腸道手術(shù)史患者。

1.5 治療方法所有患者戒煙戒酒，忌海鮮、冷酸、辛辣飲食，合理運動，保證足夠睡眠，按照靜息能量消耗30～35 kJ·kg-1補充營養(yǎng)。對照組在此基礎(chǔ)上靜脈滴注英夫利昔單抗(類克，Cilag AG公司生產(chǎn)，注冊證號：S20120012)，藥物使用方法：第1周、2周、6周靜脈滴注英夫利昔單抗5 mg·kg-1，之后每隔8周靜脈滴注英夫利昔單抗5 mg·kg-11次，英夫利昔單抗使用前靜脈注射地塞米松靜5 mg，用于預(yù)防變態(tài)反應(yīng)。治療組在對照組基礎(chǔ)上加入自擬扶正活血湯保留灌腸，扶正活血湯組方：丹參20 g，生黃芪20 g，三七12 g，白茯苓30 g，當歸12 g，山藥 15 g，川芎10 g，厚樸15 g，赤芍12 g，烏藥12 g，枳殼 8 g，延胡索10 g，山楂10 g，甘草6 g。具體灌腸步驟如下：將所有中藥加水1 000 mL浸泡1 h，文火煎至200～300 mL備用；患者在灌腸之前將大便排空，側(cè)臥，屈曲雙腿，抬高臀部，患者肛門周圍用液狀石蠟潤滑，當扶正活血湯藥液冷卻至38～40 ℃后，將灌腸器插入肛門約20 cm處，將扶正活血湯藥液以 40～50滴·min-1的速度緩緩注入，灌腸液面距肛門不超過30 cm，完成后囑患者盡量臀部抬高，側(cè)臥至少30 min，隔天灌腸1次，治療周期為6個月。

1.6 觀察指標比較兩組患者治療前后的主要臨床癥狀、生化指標、克羅恩病簡化內(nèi)鏡評分(simplified endoscopic score of Crohn disease，SES-CD)、克羅恩病活動指數(shù)(Crohn disease activity index，CDAI)、炎性因子水平、Th1/Th2細胞比例、臨床療效。主要臨床癥狀參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》所述包括發(fā)熱、腹痛腹瀉、食欲不振、營養(yǎng)不良4項，主要臨床癥狀分為無、輕、中、重4個等級，分別對應(yīng)評分為0～3分[11]。SES-CD評分包括潰瘍的大小與面積、受累腸道面積以及腸腔狹窄情況，反映了克羅恩病患者的腸道黏膜病變程度，其得分低于3分表示正常，得分3～30分表示輕度活動，得分11～20分表示中度活動，得分超過20分表示重度活動[12]。CDAI主要反映克羅恩病患者的疾病嚴重程度，評分150～220分表示輕度活動期，221～450分表示中度活動期，>450分表示重度活動期[13]。炎性因子包括白細胞介素-10(interleukin-10，IL-10)與腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)，炎性因子的測定采用酶聯(lián)免疫吸附法。Th1/Th2細胞比例采用流式細胞儀進行測定計算。

1.7 臨床療效判定標準治療后臨床癥狀消失，CDAI<150分為顯效；治療后臨床癥狀減輕，CDAI較前下降>100分為有效；治療后臨床癥狀無改善或加重，CDAI>150分且較前上升>100分為無效[14-15]。

有效率=(顯效+有效)/n×100%

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后主要臨床癥狀評分比較治療前，兩組患者的發(fā)熱、腹痛腹瀉、食欲不振、營養(yǎng)不良癥狀評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組患者的發(fā)熱、腹痛腹瀉、食欲不振、營養(yǎng)不良癥狀均得以顯著緩解(P<0.05)；與對照組比較，治療組克羅恩病患者在治療后的發(fā)熱、腹痛腹瀉、食欲不振、營養(yǎng)不良癥狀緩解更為顯著(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療前后主要臨床癥狀評分比較 分)

2.2 兩組患者治療前后生化指標比較治療前，兩組患者的血紅蛋白、C反應(yīng)蛋白、血沉水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組患者的C反應(yīng)蛋白、血沉均顯著降低，血紅蛋白顯著升高(P<0.05)；治療組患者治療后的C反應(yīng)蛋白、血沉明顯低于對照組，血紅蛋白高于對照組(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后生化指標比較

2.3 兩組患者治療前后SES-CD評分分布比較治療后，兩組患者的SES-CD評分分布均向低分組轉(zhuǎn)移(P<0.05)；與對照組比較，治療組患者在治療后的SES-CD得分更低(P<0.05)，見表4。

表4 兩組患者治療前后SES-CD評分分布比較 例

2.4 兩組患者治療前后CDAI評分分布比較治療前，兩組患者治療后的CDAI得分分布均向低分組轉(zhuǎn)移(P<0.05)；治療后，與對照組比較，治療組克羅恩病患者的CDAI更低(P<0.05)，見表5。

表5 兩組患者治療前后CDAI評分分布比較 例

2.5 兩組患者治療前后炎性細胞因子水平及Th1/Th2細胞比例比較治療后，兩組患者的IL-10水平顯著升高，TNF-α水平及Th1/Th2細胞比例顯著降低(P<0.05)；治療組患者IL-10水平顯著高于對照組，TNF-α水平及Th1/Th2細胞比例顯著低于對照組(P<0.05)，見表6。

表6 兩組患者治療前后炎性細胞因子水平及Th1/Th2細胞比例比較

2.6 兩組患者臨床療效比較治療組患者的有效率為81.25%，對照組患者的有效率為64.58%，治療組顯著高于對照組(P<0.01)，見表7。

表7 兩組患者臨床療效比較 例

3 討論

目前，克羅恩病的發(fā)生原因及病理生理機制尚不清楚，其發(fā)生可能與遺傳、環(huán)境、飲食有一定關(guān)系。有研究顯示，克羅恩病的發(fā)生發(fā)展及預(yù)后與免疫功能紊亂存在密切的關(guān)系[16]。在CD4+T淋巴細胞中Th1型細胞和Th2型細胞是最為常見的亞型，Th1/Th2細胞比例以及Th1型和Th2型細胞分泌的炎性細胞因子水平在克羅恩病的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要作用[17-18]。Th1型細胞主要通過分泌TNF-α、干擾素等介導(dǎo)體液免疫與細胞免疫。Th2型細胞通過分泌IL-8、IL-10等發(fā)揮免疫炎性抑制作用。在機體遭遇各種致病因素之后，Th1/Th2細胞比例失衡，免疫功能紊亂，導(dǎo)致炎性因子大量分泌，導(dǎo)致腸黏膜水腫充血，表現(xiàn)出節(jié)段性潰瘍或肉芽腫性腸炎[19]。

英夫利昔單抗可以通過與巨噬細胞和免疫系統(tǒng)中的TNF-α靶點結(jié)合來阻斷炎癥反應(yīng)，促進炎癥細胞和T淋巴細胞凋亡，還可以抑制IL表達，降低其毒性反應(yīng)，促進腸道黏膜愈合[20-21]。但是仍有些患者采用英夫利昔單抗治療克羅恩病療效欠佳，且長期使用該藥物會對患者的肝臟、胃腸道產(chǎn)生損傷。

克羅恩病屬中醫(yī)“泄瀉”的范疇。中醫(yī)認為，飲食不節(jié)、水濕停滯、脾虛氣弱、氣血不暢、中焦氣機受阻，引發(fā)升降失職與運化無權(quán)而發(fā)為腹痛、泄瀉[22]?！皻庋郎?，經(jīng)絡(luò)阻隔”在克羅恩病的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮了重要作用，在治療過程中宜活血化瘀、扶正調(diào)氣、化瘀通絡(luò)[23]。因此，本研究在克羅恩病常規(guī)應(yīng)用英夫利昔單抗治療的基礎(chǔ)上加用扶正活血湯保留灌腸治療。扶正活血湯方中丹參、三七活血通絡(luò)，生黃芪、白茯苓、山藥補氣益氣，當歸、川芎、赤芍、山楂活血化瘀、通腑泄?jié)幔瑸跛?、厚樸、枳殼、延胡索調(diào)正氣機[24-26]，甘草調(diào)和諸藥，全方共奏活血化瘀、扶正調(diào)氣、化瘀通絡(luò)之效。本研究結(jié)果顯示，治療組臨床治療有效率，顯著高于對照組；治療組的主要臨床癥狀、生化指標等得以顯著改善，SES-CD評分、CDAI明顯降低，炎性細胞因子水平及Th1/Th2細胞比例顯著降低，且治療組均優(yōu)于對照組。

綜上所述，扶正活血湯聯(lián)合英夫利昔單抗治療克羅恩病患者療效顯著，可緩解病情，其原因可能與二藥聯(lián)用可以顯著降低炎性細胞因子水平及Th1/Th2細胞比例有關(guān)。