李亞楠，陳凈，舒劍波，張文雙，鄒映雪

患兒，男，35 d，主因“喉中痰鳴2 d，吃奶差1 d”于2019年11月1日入院。家屬述患兒平素少哭少動(dòng)，自生后體質(zhì)量降低0.6 kg，患兒足月陰道分娩，G1P1，無(wú)其他重大醫(yī)療或出生缺陷證據(jù)?；純耗赣H自然受孕，產(chǎn)后第2天出現(xiàn)發(fā)熱，血培養(yǎng)示“大腸埃希菌及腸球菌”感染，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷“膿毒癥”，予“美羅培南(具體不詳)”抗感染15 d后好轉(zhuǎn)出院。父母均未從事有毒或有害工作，否認(rèn)糖尿病、癲癇、神經(jīng)性耳聾等家族遺傳病史，雙方非近親婚配。體格檢查：肛溫37.2℃，P 130次/min，R 21次/min，BP 80/50 mmHg。體質(zhì)量3.4 kg，頭圍34 cm，身長(zhǎng)53 cm。神志清，反應(yīng)差，呼吸頻率不規(guī)則，雙肺可聞及濕啰音,肌張力低。血常規(guī)示W(wǎng)BC 20.22×109/L，N 56.2%，L 30.6%，單核細(xì)胞10.1%，PLT 216×109/L，Hb 149 g/L，CRP 25.3 mg/L；動(dòng)脈血?dú)夥治稣?。胸部X 線片示支氣管肺炎。頭部MR示雙側(cè)額、頂葉腦室旁白質(zhì)區(qū)片狀稍長(zhǎng)T1、稍長(zhǎng)T2信號(hào)影，蛛網(wǎng)膜下腔少量出血，腦外間隙增寬，左額部頭皮軟組織腫脹，臨近顱板欠規(guī)整(圖1)。腦電圖：清醒狀態(tài)下各導(dǎo)低-中波幅1.5～2.5 Hz δ活動(dòng)，夾雜少量低波幅快波，各導(dǎo)部分電壓低于20μV，清醒各期未見癇樣放電，各導(dǎo)部分低電壓。

圖1 PURA綜合征患兒頭顱MR表現(xiàn)(出生后43 d)

入院后予經(jīng)驗(yàn)性應(yīng)用拉氧頭孢抗感染治療，入院后2 h出現(xiàn)呼吸驟停，及時(shí)氣管插管機(jī)械通氣后癥狀緩解。此時(shí)結(jié)合患兒臨床癥狀考慮耐藥菌感染可能，調(diào)整抗生素美羅培南聯(lián)合利奈唑胺抗感染治療。入院第3天患兒血氧飽和度較前好轉(zhuǎn)，但患兒呼吸頻率較少，節(jié)律仍不規(guī)則。入院第5天予腰椎穿刺查腦脊液生化大致正常，培養(yǎng)無(wú)菌。復(fù)查血常規(guī)炎性指標(biāo)較前下降，停用利奈唑胺。入院第7天撤機(jī)。期間患兒肛溫維持在35.7～37.3℃，R 20～30次/min，P 120～130次/min，吸吮能力較差，四肢肌張力低下，取患兒及其父母的外周血進(jìn)行全外顯子基因檢測(cè)，檢查結(jié)果示患兒PURA基因c.154dupG(p.L54Afs*147)發(fā)生變異，而其父母基因測(cè)序皆顯示該位點(diǎn)無(wú)變異(圖2)，患兒診斷為PURA綜合征。在入院第21天時(shí)，全身癥狀較前好轉(zhuǎn)，后患兒家屬要求出院，出院時(shí)新生兒20項(xiàng)行為神經(jīng)學(xué)(NABA)評(píng)分30分。出院后1個(gè)月回訪喂養(yǎng)困難、嗜睡、肌張力情況較前好轉(zhuǎn)；1年后再次進(jìn)行隨訪，患兒體格發(fā)育正常，但運(yùn)動(dòng)功能較差，易驚，言語(yǔ)功能缺乏，僅可發(fā)“媽媽”。

注：A.患兒PURA基因1號(hào)外顯子第154位發(fā)生移碼變異(c.154dupG，紅色箭頭)；B、C.患兒父親、母親未見與患兒相同變異

討 論P(yáng)URA綜合征為PURA基因雜合子致病序列變異引起的遺傳綜合征，遺傳方式為常染色體顯性遺傳，在兒童中屬于一種罕見病，發(fā)病率小于1/2 000[1]。人類PURA基因位于5q31，編碼含有322個(gè)氨基酸高度保守的多功能蛋白PURα，其中心區(qū)域有3個(gè)PUR重復(fù)的核酸結(jié)合域，編號(hào)為Ⅰ～Ⅲ。PURα可以調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)髓鞘主要結(jié)構(gòu)成分脂質(zhì)蛋白PLP1的表達(dá)[2]。

PURA基因在人體中的表達(dá)無(wú)處不在，尤其對(duì)大腦發(fā)育至關(guān)重要。被敲除PURA基因的小鼠在大腦和造血系統(tǒng)中出現(xiàn)發(fā)育障礙，并在出生后不久死亡[3]。這一研究表明，PURA是出生后小鼠大腦發(fā)育所必需的，并參與神經(jīng)元增殖和樹突成熟。PURA在細(xì)胞周期中作為轉(zhuǎn)錄激活因子、RNA轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和DNA復(fù)制調(diào)節(jié)因子起到重要作用[2]。

PURA綜合征臨床表現(xiàn)多樣[4-5]，常伴有多系統(tǒng)損害。新生兒期可有低張力、低體溫、嗜睡、喂養(yǎng)困難及呼吸困難、呼吸暫停，在出生1年后可逐漸好轉(zhuǎn)，但小部分喂養(yǎng)困難的患兒需要長(zhǎng)期鼻飼或胃造瘺。至少50%的患者發(fā)生癲癇，通常是以肌陣攣開始，發(fā)展為其他類型的癲癇，發(fā)作年齡在新生兒至16歲，大多數(shù)<5歲，多為難治性癲癇。MR可表現(xiàn)為腦白質(zhì)成熟障礙，腦白質(zhì)體積減少，軸外液體間隙輕度增加，側(cè)腦室輕度到中度擴(kuò)張，多數(shù)伴有運(yùn)動(dòng)發(fā)育落后。骨骼異常最常見的是脊柱側(cè)凸、髖關(guān)節(jié)發(fā)育不良。PURA綜合征幾乎都存在言語(yǔ)障礙，另外，嬰兒期患兒常呈現(xiàn)易驚狀態(tài)，年齡較大時(shí)常表現(xiàn)為焦慮。基因明確診斷前，?？紤]為“線粒體疾病”“腦癱”“廣泛性發(fā)育障礙”“不明原因的肌無(wú)力”等[6-7]。

全外顯子基因測(cè)序是目前唯一的診斷方法。據(jù)統(tǒng)計(jì)至今已有60余種不同的PURA基因序列變異，包括錯(cuò)義變異、無(wú)義變異、移碼變異及框內(nèi)缺失。某些錯(cuò)義變異可能與較溫和的表型有關(guān)[8]。Mayorga等[9]發(fā)現(xiàn)PURA綜合征與腦脊液糖分過(guò)少有關(guān)，考慮PURA會(huì)導(dǎo)致GLUT1下調(diào)而可能成為診斷的新靶點(diǎn)。本例患兒PURA基因c.154dupG位點(diǎn)發(fā)生雜合變異，導(dǎo)致第54號(hào)的亮氨酸變成丙氨酸，在丙氨酸后的147號(hào)提前終止，發(fā)生移碼變異。根據(jù)美國(guó)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)和基因組學(xué)學(xué)會(huì)(ACMG)指南[10]，確定為致病性。

目前尚缺乏針對(duì)PURA基因突變的具體治療方法，但多學(xué)科管理有助于提高個(gè)體患者的生存質(zhì)量。PURA基因相關(guān)的神經(jīng)發(fā)育遲緩，其預(yù)后在國(guó)內(nèi)外尚未明確，需要長(zhǎng)期隨訪。