李吉明,艾克柏爾·阿布都熱合曼,殷富康,楊凱,張曉霞
重癥膿毒癥是因病原微生物侵入機體,從而誘發(fā)炎性反應失衡,導致多器官功能障礙,引發(fā)膿毒性休克、多器官功能不全,具有病情兇險、病死率高等特點,其中腎臟是重癥膿毒癥患者最易受累的器官之一,急性腎損傷(acute kidney injury,AKI)在膿毒癥患者中的發(fā)生率約為50.00%[1]。研究指出,AKI是危重癥患者發(fā)生多器官功能衰竭的獨立危險因素,當膿毒癥患者合并AKI時不僅病死風險顯著增加,同時還增加了心血管病死和遠期慢性腎臟病風險[2]?,F(xiàn)階段,AKI尚缺乏有效治療手段,因此尋找與重癥膿毒癥合并AKI相關的指標作為治療靶點十分必要。血管生成素-2(angiopoietin-2,Ang-2)屬于前炎性細胞因子,與細胞損傷程度密切相關。研究指出,Ang-2在膿毒癥血管滲漏、炎性反應等病理生理過程中起重要作用[3]。白介素-35(interleukin-35,IL-35)是一種具有強力免疫抑制效應的細胞因子,與多種感染性疾病密切相關[4]。并有研究指出,重癥膿毒癥患者上調IL-35雖能夠抑制相應的免疫應答,但可介導腎損傷的發(fā)生、發(fā)展[5]?;诖?,現(xiàn)分析血清Ang-2、IL-35水平與重癥膿毒癥患者合并AKI的關系,報道如下。
1.1 臨床資料 收集2019年8月—2021年8月新疆醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院急救·創(chuàng)傷中心急救重癥監(jiān)護室(EICU)收治重癥膿毒癥患者150例的臨床資料,其中男100例,女50例;年齡49~76(57.98±2.14)歲;原發(fā)?。悍窝?4例,腹膜炎41例,膽管炎62例,泌尿系統(tǒng)感染13例;高血壓史38例,糖尿病史27例。根據(jù)是否合并AKI分為合并組66例和未合并組84例。2組性別、年齡、BMI、原發(fā)病、機械通氣、高血壓史、糖尿病史比較,差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05),合并組急性生理與慢性健康狀況評分Ⅱ(APACHEⅡ)分值[6]高于未合并組(P<0.01),見表1。本研究經醫(yī)院倫理委員會批準(倫申第201906號),患者或家屬均知情同意并簽署知情同意書。
表1 合并組與未合并組重癥膿毒癥患者臨床資料比較
1.2 病例選擇標準 (1)納入標準:①符合關于重癥膿毒癥的診斷標準[7],符合AKI的診斷標準[8];②首次入住ICU;③病例資料完整。(2)排除標準:①既往腎損傷史;②入組前服用影響腎損傷藥物;③合并血液系統(tǒng)疾?。虎芎喜⒉《拘愿窝?;⑤合并惡性腫瘤;⑥近3個月使用過糖皮質激素;⑦膿毒性休克。
1.3 觀測指標與方法
1.3.1 血清Ang-2、IL-35水平測定:入院時抽取患者肘靜脈血5 ml,離心獲取血清,采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清Ang-2、IL-35水平。
1.3.2 實驗室相關指標檢測:入院時,抽取患者肘靜脈血3 ml,離心獲取血清,采用美國貝克曼庫爾特AU5821全自動生化分析儀測定血肌酐(SCr)、尿素氮(BUN),采用酶聯(lián)免疫吸附法測定C反應蛋白(CRP),采用XE100血細胞分析儀(日本希森美康公司)測定白細胞計數(shù)(WBC)水平,采用酶聯(lián)免疫熒光法測定降鈣素原(PCT)水平,試劑盒均購于上海美聯(lián)生物科技有限公司。
2.1 2組血清Ang-2、IL-35水平比較 合并組血清Ang-2、IL-35水平高于未合并組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01),見表2。
表2 合并組與未合并組重癥膿毒癥患者血清Ang-2、IL-35水平比較
2.2 2組實驗室相關指標比較 2組BUN、SCr、PCT、CRP、WBC比較,差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05),見表3。
表3 合并組與未合并組重癥膿毒癥患者實驗室相關指標比較
2.3 重癥膿毒癥患者合并AKI危險因素Logistic回歸分析 將重癥膿毒癥患者合并AKI情況作為因變量(1=合并,0=未合并),將上述資料中差異有統(tǒng)計學意義的變量作為自變量,逐個納入作多因素Logistic回歸分析,結果顯示,血清Ang-2、IL-35過表達均是重癥膿毒癥患者合并AKI的危險因素(P<0.01),見表4。
表4 重癥膿毒癥患者合并AKI危險因素Logistic回歸分析
2.4 血清Ang-2、IL-35水平評估重癥膿毒癥患者合并AKI風險價值分析 將重癥膿毒癥患者合并AKI作為狀態(tài)變量(1=合并,0=未合并),將血清Ang-2、IL-35水平作為檢驗變量,繪制ROC曲線,結果顯示,血清Ang-2、IL-35評估重癥膿毒癥患者合并AKI風險的AUC均>0.80,有一定的評估價值,見圖1、表5。
表5 血清Ang-2、IL-35水平評估重癥膿毒癥患者合并AKI風險價值分析
圖1 血清Ang-2、IL-35水平評估重癥膿毒癥患者合并AKI風險價值ROC圖
2.5 重癥膿毒癥患者血清Ang-2、IL-35水平評估合并AKI的決策曲線 繪制決策曲線結果顯示,當高風險閾值為0~0.99時,凈受益率大于0,有臨床意義,且高風險閾值取值越小,凈受益率越大,最大值為0.440;在閾值0~0.78范圍內,聯(lián)合血清Ang-2、IL-35水平的評估模型評估重癥膿毒癥患者合并AKI的凈受益率優(yōu)于血清Ang-2或血清IL-35單獨檢測,見圖2。
圖2 重癥膿毒癥患者血清Ang-2、IL-35水平評估合并AKI的決策曲線
重癥膿毒癥患者因無法有效控制入侵機體的微生物活動性感染,可引起全身炎性反應綜合征,發(fā)展為膿毒性休克、多器官功能障礙綜合征,AKI作為重癥膿毒癥常見并發(fā)癥,可延長重癥膿毒癥患者的住院時間,增加病死風險。張琪等[9]對145例膿毒癥患者進行觀察,結果有69例合并AKI,占比為47.6%。本研究結果顯示,150例重癥膿毒癥患者中AKI合并率為44.00%,較上述研究結果低,可能與入選病例的條件設置有關,但仍提示重癥膿毒癥患者合并AKI風險較高。AKI可增加患者的病死風險,不利于預后,據(jù)報道,重癥膿毒癥患者的病死率為45.20%,而膿毒癥并發(fā)AKI病死率為74.50%[10]??梢娭匕Y膿毒癥患者并發(fā)AKI可增加病死風險,尋找與重癥膿毒癥患者合并AKI的相關指標十分必要。
IL-35為一種免疫抑制細胞因子,主要由Treg細胞生成,具有抑制效應T細胞增殖、細胞分化,維持外周免疫耐受能力等作用,且IL-35參與了膿毒癥演變中的免疫調節(jié)過程,隨著IL-35水平的增加,膿毒癥患者的病情加重,并增加預后不良風險[11-12]。研究指出,IL-35可通過抑制效應T細胞分化及增加對免疫反應的抑制作用,修復膿毒癥造成的腎損傷[13]。全身炎性反應綜合征在膿毒癥病理生理過程中有重要的作用,而血管滲漏、血管高通透性和血管內皮細胞損傷是膿毒癥重要的病理表現(xiàn)[14]。Ang-2主要表達于血管內皮細胞,也可由平滑肌細胞、腫瘤細胞等表達,在正常組織中Ang-2表達量較少,在受到感染、創(chuàng)傷、缺血、缺氧等刺激時Ang-2合成增加[15]。研究指出,Ang-2具有增加血管內皮滲透性及促炎等作用,且參與膿毒癥休克、膿毒癥等病理生理過程[16]?;谘錋ng-2、IL-35作用機制,猜測二者或可能與重癥膿毒癥患者合并AKI有關。本研究發(fā)現(xiàn),血清Ang-2、IL-35的過表達可能與重癥膿毒癥患者合并AKI有關。簡單分析可能的原因:IL-35由調節(jié)性T細胞產生,通過調節(jié)性T細胞來發(fā)揮免疫抑制作用,參與膿毒癥進展過程,并產生多種炎性因子及炎性趨化因子[17-19]。若重癥膿毒癥患者血清IL-35過表達,可導致組織原位和浸潤的白細胞如T細胞、自然殺傷細胞進一步激活,誘發(fā)全身炎性反應,進一步造成腎損傷,增加重癥膿毒癥患者合并AKI風險[20-22]。通過自分泌作用,Ang-2可結合于內皮細胞特異性Tie受體上,阻斷Ang1-Tie-2信號對內皮細胞的穩(wěn)定作用,升高血管滲透性,引起血管滲漏,重癥膿毒癥患者血清Ang-2過表達,可進一步加重炎性反應,形成惡性循環(huán),增加重癥膿毒癥患者合并AKI風險[23-24]。
為進一步證實血清Ang-2、IL-35水平與重癥膿毒癥患者合并AKI的關系,本研究經Logistic回歸分析證實重癥膿毒癥患者合并AKI與血清Ang-2、IL-35的異常表達有關。繪制ROC曲線發(fā)現(xiàn),血清Ang-2、IL-35水平對重癥膿毒癥患者合并AKI風險有一定的評估價值,但ROC曲線僅從特異度和敏感度上考慮,在使用血清Ang-2、IL-35水平評估重癥膿毒癥患者合并AKI風險時有一定的假陽性和假陰性的可能,而決策曲線可通過血清Ang-2、IL-35水平預測重癥膿毒癥患者合并AKI風險的閾值,準確判斷重癥膿毒癥患者合并AKI風險,本研究通過繪制決策曲線發(fā)現(xiàn),在閾值0~0.78范圍內,聯(lián)合血清Ang-2、IL-35水平評估模型評估重癥膿毒癥患者合并AKI的凈受益率優(yōu)于血清Ang-2或IL-35單獨評估,說明重癥膿毒癥患者血清Ang-2、IL-35的異常表達不僅與合并AKI有關,也可評估AKI。為未來重癥膿毒癥患者合并AKI預防干預措施的擬定提供參考,若重癥膿毒癥患者血清Ang-2、IL-35異常過表達,提示合并AKI高風險,可采用積極的抗炎治療措施,或針對相關信號通路采取相應的干預措施,以改善重癥膿毒癥患者的預后。
綜上所述,血清Ang-2、IL-35水平與重癥膿毒癥患者合并AKI有關,可增加重癥膿毒癥患者合并AKI風險,血清Ang-2、IL-35水平可用于重癥膿毒癥患者合并AKI風險的評估,且聯(lián)合評估凈受益率更高,具有臨床應用價值。
利益沖突:所有作者聲明無利益沖突
作者貢獻聲明
李吉明:設計研究方案,實施研究過程,論文撰寫;艾克柏爾·阿布都熱合曼、殷富康:資料搜集整理,分析試驗數(shù)據(jù),進行統(tǒng)計學分析;楊凱:實施研究過程,資料搜集整理,論文撰寫;張曉霞:提出研究思路,課題設計,論文審核