楊潔，謝小華，連萬(wàn)成，鄧麗萍

出血轉(zhuǎn)化(hemorrhagic transformation，HT)是指急性缺血性腦梗死(acute ischemic stroke，AIS)發(fā)病后梗死區(qū)血管重新得到血流灌注導(dǎo)致的出血，是靜脈溶栓后的常見(jiàn)并發(fā)癥，其發(fā)生率為8.5%～30.0%[1-2]。研究顯示，HT患者接受溶栓治療3個(gè)月后殘疾率(50.6% vs.33.2%)與1年后殘疾率(45.9% vs.30.4%)均高于無(wú)HT患者[3]。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)于溶栓后出血轉(zhuǎn)化的研究主要集中在癥狀性顱內(nèi)出血，對(duì)整體顱內(nèi)出血報(bào)道較少。然而，研究顯示，無(wú)癥狀性顱內(nèi)出血也可導(dǎo)致不良預(yù)后，尤其會(huì)對(duì)患者遠(yuǎn)期認(rèn)知和神經(jīng)功能造成損害[1,3]。且長(zhǎng)期以來(lái)，我國(guó)主要依靠單個(gè)危險(xiǎn)因素或臨床經(jīng)驗(yàn)識(shí)別HT高危個(gè)體，綜合多個(gè)潛在危險(xiǎn)因素聯(lián)合預(yù)測(cè)HT可能較單個(gè)因素及非定量的臨床經(jīng)驗(yàn)更能提高HT風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的準(zhǔn)確性。此外，以往研究報(bào)道的HT風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型習(xí)慣于將連續(xù)性變量轉(zhuǎn)換為二分類變量，可能會(huì)造成變量信息損失和增加模型過(guò)度擬合的風(fēng)險(xiǎn)[4]。本研究將溶栓后癥狀性顱內(nèi)出血和非癥狀性顱內(nèi)出血結(jié)合的出血轉(zhuǎn)化作為結(jié)局指標(biāo)，探討影響HT的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，構(gòu)建風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，以期為HT的早期評(píng)估與防治提供參考，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年1月—2020年12月于深圳市第二人民醫(yī)院急診科行靜脈溶栓治療的急性缺血性腦梗死患者353例，按是否發(fā)生HT分為HT組65例和非HT組288例。HT組男47例，女18例，年齡37～89(67.08±13.30)歲。非HT組男192例，女96例，年齡25～88(62.49±12.27)歲。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(20200601008-GZ2021)，患者或家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn) (1)納入標(biāo)準(zhǔn)：符合2018年版“中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南”的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，經(jīng)頭顱CT或MR檢查確診為AIS，且應(yīng)用重組組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)進(jìn)行靜脈溶栓的患者；年齡≥18歲；發(fā)病至靜脈溶栓時(shí)間<4.5 h。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：患者主要臨床資料或病歷信息不完整；合并惡性腫瘤，嚴(yán)重的心、肺、肝、腎損傷等患者；急慢性感染性疾病、血液系統(tǒng)疾病、免疫性疾病患者。

1.3 觀察指標(biāo)與方法

1.3.1 臨床資料收集：收集患者性別、年齡、血壓、溶栓前美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institute of Health Stroke Scale, NIHSS)評(píng)分、發(fā)病至溶栓時(shí)間、入院至溶栓時(shí)間、既往史(吸煙史、飲酒史、高血壓史、糖尿病史、心房顫動(dòng)史、腦梗死史、高血脂史、冠心病史)等資料。

1.3.2 實(shí)驗(yàn)室相關(guān)指標(biāo)檢測(cè)：行靜脈溶栓治療前檢測(cè)相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，包括血糖、糖化血紅蛋白(HbA1c)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、三酰甘油(TG)、高敏C-反應(yīng)蛋白(CRP)、血小板計(jì)數(shù)(PLT)、中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio, NLR)、同型半胱氨酸(Hcy)等。

1.3.3 HT診斷標(biāo)準(zhǔn)：記錄溶栓后顱內(nèi)出血情況；按照2019年版“中國(guó)腦出血診治指南”[6]中關(guān)于腦出血臨床癥狀診斷標(biāo)準(zhǔn)，記錄靜脈溶栓后非外力原因引起的新發(fā)顱內(nèi)出血情況[7]。

1.3.4 多中心卒中調(diào)查(multicenter stroke survey，MSS)評(píng)分：(1)年齡>60歲(1分)；(2)溶栓前NIHSS評(píng)分>10分(1分)；(3)基線血糖>8.325 mmol/L(1分)；(4)血小板計(jì)數(shù)<150×109/L(1分)?？偡譃?～4分，預(yù)測(cè)HT發(fā)生的最佳臨界值為2分，分值越高，溶栓后出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)越高[8]，本研究以此評(píng)分為參照，建立預(yù)測(cè)效能更佳的模型。

2 結(jié) 果

2.1 2組患者臨床資料比較 HT組的年齡、溶栓前NIHSS評(píng)分、MSS評(píng)分均高于非HT組(P<0.01)；合并心房顫動(dòng)史和腦梗死史的比例高于非HT組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 HT組及非HT組患者臨床資料比較

2.2 2組患者實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果比較 HT組的血糖、NLR均顯著高于非HT組(P<0.01)；LDL-C低于HT組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 HT組及非HT組患者實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果比較

2.3 影響急性缺血性腦梗死靜脈溶栓后繼發(fā)HT多因素Logistic分析 以是否發(fā)生HT作為因變量，以單因素分析中具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)為自變量，進(jìn)行二分類Logistic回歸分析。結(jié)果顯示，溶栓前NIHSS評(píng)分高、有心房顫動(dòng)史、血糖高、NLR高是AIS患者靜脈溶栓后發(fā)生HT的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見(jiàn)表3。

表3 HT影響因素的Logistic回歸分析

2.4 HT預(yù)測(cè)模型構(gòu)建及效果評(píng)價(jià) 根據(jù)回歸分析結(jié)果，將具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的危險(xiǎn)因素賦值，使用Empowerstats與R軟件構(gòu)建預(yù)測(cè)模型，最終得到個(gè)體預(yù)測(cè)概率方程logit(HT)=-3.970 16+0.082 16×溶栓前NIHSS評(píng)分+1.131 46×(心房顫動(dòng)史=1)+0.123 53×血糖+0.164 48×NLR。HT風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型的ROC曲線下面積(AUC)為0.754，95%CI0.690～0.818，以約登指數(shù)最大(0.582)確定模型的最佳臨界值為-1.573，特異度為0.813，敏感度為0.769，準(zhǔn)確度為0.805，陽(yáng)性似然比為4.103，陰性似然比0.284，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為0.481，陰性預(yù)測(cè)值為0.940。此外，溶栓前NIHSS評(píng)分、心房顫動(dòng)史、血糖、NLR單獨(dú)預(yù)測(cè)的AUC(95%CI)分別為0.629(0.548～0.711)、0.585(0.527～0.644)、0.630(0.561～0.700)、0.676(0.602～0.750)。MSS評(píng)分的AUC為0.676，以約登指數(shù)最大(0.403)確定模型的最佳臨界值為-1.414，特異度為0.739，敏感度為0.663，準(zhǔn)確度為0.722，陽(yáng)性似然比為1.781，陰性似然比0.603，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為0.286，陰性預(yù)測(cè)值為0.880。結(jié)果表明，HT風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型預(yù)測(cè)效果優(yōu)于MSS評(píng)分(Z=-2.385,P=0.026)，見(jiàn)圖1。

圖1 HT風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型與MSS評(píng)分的ROC曲線

3 討 論

3.1 構(gòu)建HT風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型的意義 HT與AIS患者神經(jīng)功能惡化及出院后預(yù)后不良密切相關(guān)，因此對(duì)接受靜脈溶栓治療的患者進(jìn)行早期評(píng)估與防治具有重要意義。既往研究顯示，HT患者的住院時(shí)間更長(zhǎng)[9]，提示溶栓后發(fā)生HT的AIS患者通常需要更長(zhǎng)的住院治療時(shí)間，極大增加了患者的疾病負(fù)擔(dān)。以往研究對(duì)溶栓后出血并發(fā)癥預(yù)測(cè)模型的報(bào)道大多為癥狀性顱內(nèi)出血，僅有少數(shù)以分類變量形式構(gòu)成的HT預(yù)測(cè)模型。既往研究顯示，與未發(fā)生HT的患者相比，無(wú)癥狀性顱內(nèi)出血患者接受溶栓治療3個(gè)月和1年后發(fā)生殘疾的風(fēng)險(xiǎn)分別高1.51倍和1.44倍[3]，提示無(wú)癥狀性顱內(nèi)出血也可致不良預(yù)后。包含癥狀性顱內(nèi)出血和非癥狀性顱內(nèi)出血的整體HT風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具有待進(jìn)一步被開(kāi)發(fā)，以幫助醫(yī)護(hù)人員早期發(fā)現(xiàn)高?；颊?，制定預(yù)防措施。本研究構(gòu)建的HT風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型可對(duì)圍溶栓期患者進(jìn)行早期評(píng)估，以實(shí)施個(gè)體化觀察，對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)患者及時(shí)采取干預(yù)措施。

3.2 AIS患者發(fā)生HT的獨(dú)立危險(xiǎn)因素

3.2.1 溶栓前NIHSS評(píng)分：溶栓前NIHSS評(píng)分作為反映卒中嚴(yán)重程度的主要指標(biāo)，已被大多數(shù)研究證實(shí)為溶栓后HT的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[10-11]，本研究結(jié)果亦證實(shí)了NIHSS評(píng)分與HT的獨(dú)立相關(guān)性。NIHSS評(píng)分與HT相關(guān)的原因?yàn)椋篘IHSS評(píng)分越高神經(jīng)功能損傷程度越重，梗死面積越大，梗死部位側(cè)支代償越差，從而血栓溶解后再灌注損傷越明顯[12-13]。研究顯示，NIHSS評(píng)分≥13分的AIS患者靜脈溶栓后發(fā)生HT的風(fēng)險(xiǎn)是NIHSS評(píng)分<13分患者的11.04倍[14]。也有研究顯示，溶栓前NIHSS評(píng)分≥17分為HT的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[11]。美國(guó)心臟學(xué)會(huì)(American Heart Association,AHA)/美國(guó)卒中學(xué)會(huì)(American Stroke Association,ASA)指南指出，對(duì)于發(fā)病4.5 h內(nèi)的AIS患者，當(dāng)卒中非常嚴(yán)重(NIHSS評(píng)分>25分)時(shí)，溶栓后出血風(fēng)險(xiǎn)過(guò)高，不推薦使用靜脈溶栓治療[15]。因此，對(duì)于溶栓前NIHSS評(píng)分過(guò)高的患者，醫(yī)護(hù)人員應(yīng)綜合評(píng)估溶栓獲益與風(fēng)險(xiǎn)，謹(jǐn)慎選擇治療方式。臨床應(yīng)密切關(guān)注確定行靜脈溶栓治療且基線NIHSS評(píng)分較高的患者，加強(qiáng)圍溶栓期監(jiān)護(hù)，一旦發(fā)現(xiàn)患者有明顯的神經(jīng)缺損癥狀加重，立即復(fù)查頭顱CT并給予有針對(duì)性的個(gè)體化干預(yù)措施。

3.2.2 心房顫動(dòng)史：本研究發(fā)現(xiàn)，有心房顫動(dòng)史是HT的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與既往研究報(bào)道一致[16-17]。一項(xiàng)國(guó)際卒中試驗(yàn)研究顯示[16]，合并心房顫動(dòng)的AIS患者靜脈溶栓后發(fā)生HT的風(fēng)險(xiǎn)是非心房顫動(dòng)患者的2.54倍。心房顫動(dòng)患者有較高的溶栓后顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)可能原因?yàn)椋菏紫?，心房顫?dòng)患者腦組織內(nèi)通常會(huì)有陳舊性血栓存在，從而對(duì)靜脈溶栓不敏感，導(dǎo)致血管再通時(shí)間延長(zhǎng)，增加出血的風(fēng)險(xiǎn)。其次，心房顫動(dòng)患者通常側(cè)支循環(huán)不良，顱內(nèi)灌注不足嚴(yán)重并且有較大的梗死面積，從而增加再灌注出血的風(fēng)險(xiǎn)。最后，有心房顫動(dòng)史的患者顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)更高，可能是由于該類患者年齡較大、神經(jīng)功能缺損程度較重[4, 18-19]。因此，醫(yī)護(hù)人員因合理評(píng)估合并心房顫動(dòng)患者溶栓后的出血風(fēng)險(xiǎn)，密切觀察病情，積極治療原發(fā)病，給予患者用藥指導(dǎo)，提高患者服藥依從性。

3.2.3 血糖：AIS發(fā)作時(shí)高血糖水平是溶栓后HT的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[7, 20-21]。血糖水平較高加重缺血區(qū)神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞損傷發(fā)生氧化應(yīng)激反應(yīng)，增加血腦屏障通透性，從而加重缺血再灌注損傷，增加靜脈溶栓后出血風(fēng)險(xiǎn)[22]；此外，高血糖會(huì)加重腦缺血半暗帶中線粒體損傷、造成乳酸聚積，加重血腦屏障破壞，促進(jìn)HT的發(fā)生[23]。中國(guó)卒中學(xué)會(huì)聲明提出，若AIS患者接受靜脈溶栓前基線血糖>22.22 mmol/L，應(yīng)先糾正血糖再合理選擇溶栓治療[24]。這提示醫(yī)護(hù)人員應(yīng)加強(qiáng)對(duì)AIS患者溶栓前血糖監(jiān)測(cè)，及時(shí)給予降糖處理，并加強(qiáng)對(duì)公眾的健康教育，給予合適的飲食、運(yùn)動(dòng)及用藥指導(dǎo)，提高患者自我管理自覺(jué)性。

3.2.4 NLR：炎性細(xì)胞在參與腦組織缺血再灌注損傷的同時(shí)，在組織修復(fù)中也發(fā)揮重要作用。中性粒細(xì)胞通過(guò)釋放基質(zhì)金屬蛋白酶、趨化因子和不同的細(xì)胞因子增加梗死灶微血管壁的溶解和血腦屏障的通透性，淋巴細(xì)胞可通過(guò)促進(jìn)血小板黏附于血管壁，調(diào)節(jié)血管的局部保護(hù)作用，從而減少血腦屏障損傷[25-26]。NLR作為平衡中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的炎性標(biāo)志物，可以同時(shí)反映中性粒細(xì)胞的負(fù)面作用和淋巴細(xì)胞的積極作用，較單獨(dú)觀察單一細(xì)胞計(jì)數(shù)更為可靠，且獲取簡(jiǎn)便。有學(xué)者研究顯示，高NLR水平的AIS患者溶栓后HT的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是低NLR水平的2.08倍[27]。還有研究指出，NLR是溶栓后出血轉(zhuǎn)化的最佳預(yù)測(cè)因子[28]。高水平NLR的AIS患者，住院時(shí)間更長(zhǎng)，住院費(fèi)用更高[29]。因此，臨床要積極落實(shí)血液生化指標(biāo)采集，密切關(guān)注檢查結(jié)果，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)NLR，及時(shí)給予相應(yīng)的抗炎治療。

3.3 HT風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型預(yù)測(cè)效能較好 本研究構(gòu)建的預(yù)測(cè)模型AUC為0.754，表示該模型對(duì)HT的預(yù)測(cè)價(jià)值處于中等水平；MSS評(píng)分預(yù)測(cè)效能(AUC=0.676)低于本研究的模型，且兩模型評(píng)分比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.026)；單個(gè)危險(xiǎn)因素預(yù)測(cè)HT的AUC均比本研究構(gòu)建的預(yù)測(cè)模型低，提示模型指標(biāo)選擇合適，預(yù)測(cè)價(jià)值較高。此外，方程式模型可以給每位患者分配一個(gè)特定的臨床事件發(fā)生幾率，從而避免將連續(xù)性變量劃分為分類變量，造成變量信息損失，降低預(yù)測(cè)效能。本預(yù)測(cè)模型的特異度、敏感度和準(zhǔn)確度均高于MSS評(píng)分。在患者溶栓前完成檢查后，臨床醫(yī)生即可使用本預(yù)測(cè)模型對(duì)患者發(fā)生HT的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估，對(duì)處于圍溶栓期的患者提出針對(duì)性的預(yù)防措施。

AIS患者靜脈溶栓后發(fā)生HT的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型適用于腦梗死超急性期急診入院患者，且模型中的指標(biāo)容易獲取，方便臨床快速評(píng)估；同時(shí)，模型具有較高的預(yù)測(cè)效能，可為早期評(píng)價(jià)HT發(fā)生的可能性及早期實(shí)施針對(duì)性干預(yù)提供借鑒。但本研究為單中心回顧性研究，今后需要在多中心、大樣本隊(duì)列中進(jìn)一步驗(yàn)證模型的應(yīng)用價(jià)值。

利益沖突：所有作者聲明無(wú)利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明

楊潔：設(shè)計(jì)研究方案，實(shí)施研究過(guò)程，論文撰寫與修改；謝小華：提出研究思路，課題設(shè)計(jì)，論文審核；連萬(wàn)成、鄧麗萍：實(shí)施研究過(guò)程，資料收集整理，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析