習(xí)文青，王 洋，付 豪，孫曉威，張啟棟，郭萬(wàn)首*

（1. 北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京100029；2.北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部，北京100191；3.中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院，北京100006；4.中日友好醫(yī)院 骨科，北京100029）

骨質(zhì)疏松癥（osteoporosis，OP）是以骨量降低和骨微結(jié)構(gòu)破壞為特點(diǎn)的代謝性骨病[1]，屬于中醫(yī)“骨痿”范疇，中醫(yī)認(rèn)為腎精不足、腎陽(yáng)虛衰則發(fā)為“骨痿”[2]。金匱腎氣丸有補(bǔ)腎填精、溫腎助陽(yáng)之功效，與骨痿病機(jī)吻合。不少學(xué)者開(kāi)展了金匱腎氣丸治療OP 的臨床試驗(yàn)，但療效報(bào)道不一，鑒于此，本研究采用Meta 分析的方法評(píng)估金匱腎氣丸治療OP的療效。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

檢索中英文數(shù)據(jù)庫(kù)， 英文數(shù)據(jù)庫(kù)：Cochrane Library、PubMed、Embase，檢索詞：jingui shenqi OR shenqi pill AND osteoporosis；中文數(shù)據(jù)庫(kù)：CNKI、萬(wàn)方、VIP、CBM，檢索詞：腎氣丸OR 金匱腎氣丸AND 骨質(zhì)疏松； 檢索時(shí)間為各數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)至2021年9月15日。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1） 研究類(lèi)型： 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）；（2）研究對(duì)象：臨床診斷為OP 的患者；（3）干預(yù)措施：試驗(yàn)組為腎氣丸加或不加西藥治療，對(duì)照組為純西藥治療；（4） 結(jié)局指標(biāo)： 有效率、 腰椎骨密度（bone mineral density，BMD）、血鈣、血清骨硬化蛋白（sclerostin，SOST）。 排除標(biāo)準(zhǔn)：研究?jī)?nèi)容、干預(yù)措施或結(jié)局指標(biāo)與本研究不吻合的文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選與質(zhì)量評(píng)價(jià)

按納入和排除標(biāo)準(zhǔn)， 納入文獻(xiàn)并提取資料。 用Cochrane 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)，評(píng)價(jià)項(xiàng)目包括：隨機(jī)分配方法；分配方案隱蔽；對(duì)受試者、治療實(shí)施者、結(jié)果評(píng)估者采用盲法；結(jié)果數(shù)據(jù)完整性；選擇性報(bào)告研究結(jié)果；其他偏倚。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用RevMan5.3 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。對(duì)連續(xù)變量采用標(biāo)準(zhǔn)化均值差（MD）和相應(yīng)95%可信區(qū)間（CI）進(jìn)行分析；二分類(lèi)變量采用比值比（OR）和95%CI。 異質(zhì)性檢驗(yàn)采用I2檢驗(yàn)，若研究間無(wú)明顯異質(zhì)性（P>0.1，I2≤50%），用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；若有異質(zhì)性（P≤0.1，I2>50%），則分析異質(zhì)性來(lái)源，進(jìn)行敏感性分析、亞組分析，或選用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，繪制森林圖。 此外，對(duì)于納入文獻(xiàn)≥10 篇的結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行偏倚檢驗(yàn)，繪制漏斗圖。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程與結(jié)果

檢索各數(shù)據(jù)庫(kù)，具體流程見(jiàn)圖1。 篩選后納入10 篇研究[3～12]，共953 例患者。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入的10 篇原始研究中， 均使用隨機(jī)分配的方法分組， 部分采用盲法和隱藏分配方案不詳，2 篇存在研究對(duì)象的缺失， 全部研究均無(wú)選擇性報(bào)告研究結(jié)果和發(fā)表偏倚。

2.3 Meta 分析結(jié)果

2.3.1 腰椎骨密度

納入8 篇研究[3～10]對(duì)BMD 進(jìn)行分析，異質(zhì)性檢驗(yàn)（P<0.1，I2=96%）提示有異質(zhì)性，查找異質(zhì)來(lái)源，3 篇研究[3，9，10]的干預(yù)措施為腎氣丸vs 西藥，5 篇研究[4～8]的干預(yù)措施為腎氣丸+西藥vs 西藥，對(duì)2 組進(jìn)行亞組分析。 腎氣丸組vs 西藥組的異質(zhì)性檢驗(yàn)（P<0.1，I2=89%）提示有異質(zhì)性，經(jīng)敏感性分析，剔除鄧強(qiáng)[10]研究后I2=39%，選用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量， 結(jié)果表明腎氣丸組的BMD 優(yōu)于西藥組 （MD=-0.04，95%CI：-0.07～-0.01，P<0.05，圖2）。 腎氣丸+西藥組vs 西藥組的異質(zhì)性檢驗(yàn)（P<0.1，I2=87%）提示有異質(zhì)性，選用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量， 結(jié)果表明腎氣丸+西藥組BMD 優(yōu)于西藥組 （MD=0.08，95%CI：0.04～0.11，P<0.01，圖2）。

圖2 本組療效BMD 的Meta 分析森林圖

2.3.2 有效率

納入4篇研究[4，6，10，12]對(duì)有效率進(jìn)行分析，異質(zhì)性檢驗(yàn)（P<0.1，I2=75%）提示有異質(zhì)性，經(jīng)敏感性分析，剔除李治強(qiáng)[7]研究后I2=0%，選用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，結(jié)果表明腎氣丸組有效率優(yōu)于西藥組 （OR=3.07，95%CI：1.58～5.93，P＜0.01，圖3）。

圖3 本組有效率的Meta 分析森林圖

2.3.3 血鈣

納入3 篇 研究[4，7，8]對(duì)血鈣進(jìn)行分析，異質(zhì)性檢驗(yàn)（P＞0.1，I2=0%）提示無(wú)異質(zhì)性，選用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，結(jié)果表明腎氣丸+西藥組的血鈣優(yōu)于西藥組 （MD=0.02，95%CI：0.02～0.03，P＜0.01，圖4）。

圖4 本組血鈣的Meta 分析森林圖

2.3.4 血SOST

納入2 篇研究[3，9]對(duì)血SOST 進(jìn)行分析，異質(zhì)性檢驗(yàn)（P＞0.1，I2=0%）提示無(wú)異質(zhì)性，選用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量， 結(jié)果表明腎氣丸組血SOST 指標(biāo)優(yōu)于西藥組 （MD=0.68，95%CI：0.27～1.08，P＜0.01，圖5）。

圖5 本組療效血SOST 的Meta 分析森林圖

2.4 偏倚檢驗(yàn)

以O(shè)R 為橫坐標(biāo)，SE（log[OR]）為縱坐標(biāo)，根據(jù)臨床有效率納入的文獻(xiàn)進(jìn)行偏倚檢驗(yàn)，繪制倒漏斗圖，漏斗圖左右對(duì)稱(chēng)，提示發(fā)表偏倚的可能性較低。

3 討論

腎氣丸由附子、桂枝、干地黃、山茱萸、山藥、丹皮、澤瀉、茯苓等藥物組成，藥理研究[13]表明腎氣丸能增強(qiáng)免疫、調(diào)節(jié)內(nèi)分泌功能，抑制炎癥，延緩衰老。 實(shí)驗(yàn)研究[14]表明，腎氣丸通過(guò)抑制破骨細(xì)胞活性、減少骨吸收、抑制SOST 的表達(dá)來(lái)刺激成骨細(xì)胞增殖，促進(jìn)骨形成，拮抗骨質(zhì)的丟失，增加骨鈣鹽的沉積，改善骨組織微結(jié)構(gòu)，提高骨密度以改善骨質(zhì)疏松。

本次研究結(jié)果提示：臨床療效方面，試驗(yàn)組總有效率為88.37%，對(duì)照組的總有效率為81.60%，試驗(yàn)組高于對(duì)照組；在指標(biāo)改善來(lái)看，BMD、血鈣和血清SOST 是骨量重要的參考指標(biāo)，能客觀反映OP 的嚴(yán)重程度，結(jié)果提示試驗(yàn)組的BMD、血鈣和血清SOST 等指標(biāo)的改善優(yōu)于對(duì)照組。 綜上，金匱腎氣丸在提高臨床療效和改善腰椎骨密度、血鈣濃度、血SOST 濃度等指標(biāo)方面具有一定的療效。

本研究存在一些局限性： 納入的10 篇研究共953 例患者，大多數(shù)研究的樣本量在30～60 之間，缺乏大樣本、多中心的RCT；納入研究的方法學(xué)質(zhì)量也偏低，建議今后的RCT 臨床研究遵循CONSORT（consolidated standards of reporting trials）聲明進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化、規(guī)范化報(bào)告。部分研究未報(bào)告隨訪結(jié)果或缺乏長(zhǎng)期的隨訪結(jié)果，干預(yù)措施的療程不完全一致， 這些因素在一定程度上影響本研究結(jié)果的可靠性。 建議今后的研究根據(jù)相關(guān)診療指南規(guī)范干預(yù)措施，對(duì)重要結(jié)局指標(biāo)延長(zhǎng)隨訪時(shí)間。本次研究的結(jié)論可作為臨床參考，后期有必要進(jìn)行大樣本，高質(zhì)量隨機(jī)、雙盲的臨床研究，并長(zhǎng)期隨訪觀察臨床療效。