段紹杰，劉尊敬，陳佳良，姚樹(shù)坤，4?

（1.北京中醫(yī)藥大學(xué) 研究生院，北京 100029；2.中日友好醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，北京 100029；3.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院 中西醫(yī)結(jié)合中心，北京 100015；4.中日友好醫(yī)院 消化內(nèi)科，北京 100029）

非酒精性脂肪性肝?。╪onalcoholic fatty liver disease，NAFLD）是指在排除長(zhǎng)期大量飲酒和其他明確肝病基礎(chǔ)上， 表現(xiàn)為5%以上肝細(xì)胞脂肪變的一種病理綜合征[1]。近年來(lái)，NAFLD 患病率迅速攀升并呈年輕化趨勢(shì)， 已經(jīng)成為我國(guó)第一大慢性肝病和健康體檢肝生化指標(biāo)異常的首要原因[2～4]，如果不及時(shí)干預(yù)， 會(huì)逐漸向非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、肝硬化甚至肝癌進(jìn)展，同時(shí)常伴隨其他慢性代謝性疾病的發(fā)生發(fā)展， 嚴(yán)重者可并發(fā)心腦血管疾病及惡性腫瘤等[5]。 近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外學(xué)者在NAFLD 的預(yù)測(cè)診斷模型方面做出了諸多探索，但臨床實(shí)用性仍有待提高。 本研究通過(guò)對(duì)708 例受試者臨床資料進(jìn)行分析， 初步建立了基于常規(guī)人體測(cè)量學(xué)及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的NAFLD 風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型并進(jìn)行了內(nèi)部驗(yàn)證。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

納入2018年9月～2019年5月在中日友好醫(yī)院體檢中心進(jìn)行體檢的受試者708 例。 納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥18 歲；影像學(xué)資料、實(shí)驗(yàn)室資料完整并能按要求完成調(diào)查問(wèn)卷及人體測(cè)量學(xué)指標(biāo)采集者。排除標(biāo)準(zhǔn)：妊娠或哺乳期婦女；合并嚴(yán)重的腦、心、肺、腎、血液系統(tǒng)疾病、精神疾病、感染性疾病及惡性腫瘤者；因藥物、酒精、自身免疫等其他因素所導(dǎo)致脂肪肝或肝損害者。 本研究經(jīng)過(guò)中日友好醫(yī)院臨床研究倫理委員會(huì)批準(zhǔn) （2018-110-K79-1），所有研究對(duì)象均簽署知情同意書(shū)。

1.2 研究方法

通過(guò)體檢中心電子數(shù)據(jù)庫(kù)收集受試者基本信息以及影像學(xué)資料（腹部超聲）、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)（血常規(guī)、血脂、血糖、肝腎功等），專(zhuān)業(yè)研究人員標(biāo)準(zhǔn)化采集受試者人體測(cè)量學(xué)指標(biāo)（身高、體重、腹圍、血壓等）。NAFLD 的診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《非酒精性脂肪性肝病防治指南（2018年更新版）》[6]，根據(jù)超聲提示肝臟前場(chǎng)回聲增強(qiáng)（“明亮肝”）、遠(yuǎn)場(chǎng)回聲衰減以及肝內(nèi)管道結(jié)構(gòu)顯示不清楚等特征診斷脂肪肝。根據(jù)診斷標(biāo)準(zhǔn)將708 例受試者分為NAFLD 組和對(duì)照組。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 20.0 和MedCalc 19.6.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料符合正態(tài)分布者以（±s）表示，2 組間比較采用t 檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布者以中位數(shù)和四分位數(shù)間距[M（P25-P75）]表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。 篩選出2 組間具有顯著差異的變量進(jìn)一步納入多因素Logistic 回歸分析得出獨(dú)立危險(xiǎn)因素， 基于此建立風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型并進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證， 繪制該模型及各危險(xiǎn)因素指標(biāo)預(yù)測(cè)NAFLD 發(fā)生的ROC 曲線(xiàn)。采用DeLong 檢驗(yàn)比較各指標(biāo)預(yù)測(cè)NAFLD 的ROC 曲線(xiàn)下面積（AUC），計(jì)算對(duì)應(yīng)的靈敏度、特異度、最大約登指數(shù)及最佳臨界值。 若0.9≥AUC＞0.7，提示有一定的準(zhǔn)確性，若AUC＞0.9，提示準(zhǔn)確性較高。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料分析

本研究納入708 例受試者， 其中NAFLD 組426 例，男性占75.6%，平均年齡40.25±10.67 歲，33.6%的人有吸煙史； 對(duì)照組282 例， 男性占62.1%，平均年齡37.54±20.21 歲，22.3%的人有吸煙史。 經(jīng)χ2檢驗(yàn)和t 檢驗(yàn)分析可知，兩組間性別、年齡、吸煙史差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。此外，NAFLD 組腹圍、BMI、SBP、DBP、RBC、WBC、NE、Lym、HGB、ALT（丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶）、AST（天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶）、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、LDL-C、空腹血糖、血尿酸水平顯著高于對(duì)照組， 而HDL-C 水平顯著低于對(duì)照組 （均P＜0.01）。 見(jiàn)表1。

表1 NAFLD 組與對(duì)照組的臨床資料分析

2.2 多因素Logistic 回歸分析結(jié)果及風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型建立

將上述具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量納入多因素Logistic 回歸分析， 結(jié)果顯示，年齡 （OR=1.022，95%CI：1.003～1.041，P＜0.05）、 男性 （OR=1.870，95%CI：1.179～2.964，P＜0.01）、 腹圍 （OR=1.059，95%CI：1.014 ～1.106，P ＜0.01）、BMI （OR=1.157，95%CI：1.028 ～1.301，P ＜0.05）、ALT （OR=1.030，95% CI：1.018 ～1.042，P ＜0.01）、TG （OR =1.797，95%CI：1.400～2.306，P＜0.01） 是NAFLD 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。基于此建立風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，回歸方程為：logit（P）=-11.681+0.021×年齡+0.626×男性+0.058×腹圍+0.146×BMI+0.029×ALT+0.586×TG。

2.3 預(yù)測(cè)NAFLD 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的ROC 曲線(xiàn)繪制

圖1 為用MedCalc （19.6.4 版）軟件繪制預(yù)測(cè)模型及腹圍、BMI、ALT、TG 預(yù)測(cè)NAFLD 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的ROC 曲線(xiàn)， 并用DeLong 檢驗(yàn)比較各指標(biāo)預(yù)測(cè)NAFLD 的AUC。表2 示，腹圍、BMI、ALT 及TG 的AUC>0.7，有一定的預(yù)測(cè)診斷價(jià)值，最佳臨界值為92.25cm、25.08kg/m2、28.50U/L 和1.38mmol/L。 預(yù)測(cè)模型的AUC、靈敏度、特異度、最大約登指數(shù)分別是0.849 （95%CI：0.819，0.879）、88.5%、67.4%、0.562，并且其AUC 值顯著高于腹圍、BMI、ALT 和TG（P＜0.01），診斷效能最佳。

圖1 預(yù)測(cè)模型及各危險(xiǎn)因素指標(biāo)的ROC 曲線(xiàn)

表2 ROC 曲線(xiàn)的結(jié)果分析

2.4 預(yù)測(cè)模型內(nèi)部驗(yàn)證

選取131 例具有磁共振（MRI）診斷的受試者對(duì)模型進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證，根據(jù)MRI 質(zhì)子密度脂肪分?jǐn)?shù)（proton density fat fraction，PDFF）≥5%診斷為脂 肪 肝[7]，分 為NAFLD 組（91 例）和對(duì)照組（40例）。驗(yàn)證集中繪制該模型預(yù)測(cè)NAFLD 的ROC 曲線(xiàn)（圖2），其AUC、靈敏度、特異度、最大約登指數(shù)分 別 為0.871 （95%CI：0.801，0.923）、91.21% 、67.5%、0.587。

圖2 驗(yàn)證集中預(yù)測(cè)模型的ROC 曲線(xiàn)

3 討論

NAFLD 是一種與胰島素抵抗 （ insulin resistance，IR） 和遺傳易感密切相關(guān)的代謝應(yīng)激性肝損傷，其發(fā)病機(jī)制涉及脂質(zhì)代謝紊亂、慢性氧化應(yīng)激、慢性炎癥、腸道菌群紊亂等[8]。 本研究結(jié)果顯示，NAFLD 組平均年齡、 男性患病率均顯著高于對(duì)照組，且年齡、性別是NAFLD 發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與既往研究[9]結(jié)果較為相符。

我們同時(shí)對(duì)受試者的腹圍、BMI 水平研究，分析發(fā)現(xiàn)兩者均為NAFLD 發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。楊小平等[10]對(duì)NAFLD 的危險(xiǎn)因素及臨界值研究分析指出，BMI 預(yù)測(cè)NAFLD 的AUC 為0.751，靈敏度為84.1%、 特異度為66.0%， 最佳臨界值23.5kg/m2，與我們的結(jié)果大致相符。 除BMI 外，我們分析了腹圍對(duì)NAFLD 的預(yù)測(cè)診斷價(jià)值，其AUC 為0.781>0.7，最佳臨界值為92.25cm，彌補(bǔ)了既往研究的不足。

本研究顯示，ALT、TG 作為NAFLD 發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素， 其預(yù)測(cè)NAFLD 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的AUC均>0.7，最佳臨界值為28.50U/L 和1.38mmol/L，均低于目前臨床診斷異常臨界值。

本研究基于人體測(cè)量學(xué)指標(biāo)及常規(guī)體檢化驗(yàn)指標(biāo)初步建立了NAFLD 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，結(jié)合多因素Logistic 回歸的危險(xiǎn)因素分析結(jié)果，我們將上述NAFLD 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素變量進(jìn)行排列組合納入預(yù)測(cè)模型，最終確定當(dāng)納入年齡、男性、腹圍、BMI、ALT、TG 6 個(gè)變量指標(biāo)時(shí)診斷效能最佳， 在訓(xùn)練集和內(nèi)部驗(yàn)證集的AUC 分別為0.849和0.871，并且各指標(biāo)獲取便捷、醫(yī)患接納度高，臨床易推廣。此外，本研究還分別對(duì)各危險(xiǎn)因素預(yù)測(cè)NAFLD 的能力進(jìn)行分析，其中腹圍、BMI、ALT、TG的AUC 均>0.7， 并且各個(gè)變量指標(biāo)單獨(dú)預(yù)測(cè)NAFLD 的最佳臨界值相較于這些指標(biāo)的臨床異常臨界值均偏低， 提示我們應(yīng)該在更早期對(duì)這些指標(biāo)進(jìn)行關(guān)注和監(jiān)測(cè)，通過(guò)加強(qiáng)健康飲食教育、加強(qiáng)體育鍛煉等體重管理手段，減輕肥胖程度，降低腹圍及BMI，改善ALT、TG 水平，對(duì)NAFLD 的早期預(yù)防具有重要臨床意義。本研究不足之處，受試者為單中心且樣本量較少，有待通過(guò)多中心、大樣本的隊(duì)列研究對(duì)該模型進(jìn)一步驗(yàn)證。