張 云，徐 卓，楊 柳，隋艷穎

(原子高科股份有限公司，北京 102413)

放射性同位素制品主要應用于民用核技術應用領域[1]，其研究始于20世紀50年代末至90年代中期，基本形成了放射性同位素(反應堆和加速器)、醫(yī)用放射性同位素制品與藥物、醫(yī)療和工業(yè)用放射源與示蹤劑等在內的放射性同位素制品較為完整的研制生產(chǎn)體系[2-9]。2016年11月29日，國務院印發(fā)《“十三五”國家戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)發(fā)展規(guī)劃》，規(guī)劃中明確提出，支持發(fā)展非動力核技術，包括離子、中子等新型射線源、醫(yī)用放射性同位素、中子探傷、輻射改性等新技術和新產(chǎn)品，持續(xù)推動核技術在工業(yè)、農業(yè)、醫(yī)療健康、環(huán)境保護、資源勘探、公共安全等領域應用。近期，國家原子能機構等八部門聯(lián)合發(fā)布《醫(yī)用同位素中長期發(fā)展規(guī)劃(2021—2035年)》(以下簡稱《規(guī)劃》)，這是我國首個針對民用核技術在醫(yī)療領域的指導綱領性文件，該《規(guī)劃》的頒布將我國放射性同位素制品行業(yè)徹底推入快車道行列。

在核醫(yī)學領域，根據(jù)統(tǒng)計數(shù)據(jù)可知[10-12]，近幾年，我國在核醫(yī)學科建設、放射性藥物和顯像設備使用等方面均有較大幅度提升。這主要得益于放射性藥物在醫(yī)學診斷和腫瘤治療領域的獨特優(yōu)勢，隨著全球人口老齡化加劇，放射性藥物的應用將隨著需求不斷擴大而擴大。根據(jù)Medraysintell數(shù)據(jù)統(tǒng)計，2019年全球放射性藥物市場規(guī)模約為60億美元，同比增長8%，預計2030年全球放射性藥物市場達到300億美元規(guī)模[13-15]。而2019年中國放射性藥物市場規(guī)模為35.93億人民幣，同比增長了21.9%，到2028年放射性藥物的市場規(guī)模有望超過200億人民幣[16]。

在放射源領域，隨著其在醫(yī)療與工業(yè)領域應用的不斷深耕以及市場規(guī)模不斷擴大，截至2017年，放射源市場規(guī)模為4.3億，根據(jù)弗若斯特沙利文行業(yè)報告預測，預計到2022年放射源產(chǎn)品將達到5.35億元，年復合增長率約4.4%。特別是隨著國產(chǎn)鈷-60源芯實現(xiàn)自給自足、伽馬刀配置審批權限由國家衛(wèi)生健康委員會下放到省級衛(wèi)生健康委員會，以及植入式密封籽源在腫瘤治療領域的需求不斷擴大，未來醫(yī)用放射源會出現(xiàn)迅猛增長。

市場規(guī)模的快速擴張，能夠促進行業(yè)內產(chǎn)品的質量和檢驗標準不斷完善，而標準體系的系統(tǒng)建設又能助推行業(yè)高質量發(fā)展。然而，在本領域內，與市場規(guī)?？焖侔l(fā)展形成鮮明對比的是其產(chǎn)品的質量和檢驗標準發(fā)展卻較為緩慢。這主要源于：(1) 與歐美國家相較，我國在該領域尚處于發(fā)展初期，盡管近年來受益于生命科學、航天和工業(yè)輻照等領域發(fā)展，促使該行業(yè)迅速崛起，但由于在放射性同位素制品專屬理化分析方法、生物檢驗技術及關鍵質控設備檢定等方面的欠缺，導致我國在質量檢驗標準建設方面相對落后，現(xiàn)階段主要采用國際標準；(2) 我國放射性原料液主要依賴進口，在原料液質量標準建設中處于弱勢地位；(3) 隨著放射性同位素制品的應用范圍不斷擴大，特別在新興行業(yè)和領域內，會有質量和檢驗標準與產(chǎn)品不匹配的問題。

1 技術標準體系現(xiàn)狀

目前，國內放射性藥物生產(chǎn)企業(yè)執(zhí)行的產(chǎn)品質量標準主要為《中華人民共和國藥典》(簡稱《中國藥典》)和國家藥品監(jiān)督管理局給申報藥品批準的企業(yè)標準(不作為通用質量標準)。其中，《中國藥典》作為最重要的質量標準，同《美國藥典》(USP43-NF38版)和《歐洲藥典》(10.5版)一樣，主要收載放射性藥品質量控制、分析技術指導原則和品種質量標準，而其他如《裂變鉬99-锝99m色層發(fā)生器》(GB/T 13172-2009)、《放射性藥品的放射性化學純度測定》(EJ/T 841-94)、《放射性核素活度測量 井型電離室法》(EJ/T 843-94)和《放射性藥品溶液pH值測定方法》(EJ/T 845-94 )，以及檢定規(guī)程如《γ放射免疫計數(shù)器》(JJG 969-2002)等，則為放射性核素及藥品檢驗、儀器檢定提供技術參考，基本滿足上市產(chǎn)品的質量控制。但存在放射性原料液產(chǎn)品標準缺失和理化分析方法及設備檢定標準老舊等問題。

目前國內放射源生產(chǎn)廠家遵循的產(chǎn)品質量標準主要為《密封放射源 一般要求和分級》(GB 4075-2009)、《密封放射源的泄漏檢驗方法》(GB/T 15849-1995)和《放射性物品安全運輸規(guī)程》(GB 11806-2019)，前兩項標準主要對密封放射源的一般要求進行了規(guī)定，如表面污染檢驗、泄漏檢驗、輻射輸出量測量和分級實驗等方面，第三項標準則主要對非密封源和貨包的表面污染和輻射水平等方面進行了規(guī)定。同時，在上述三項通用標準的基礎上，行業(yè)內如原子高科股份有限公司等生產(chǎn)單位起草編制了《镅鈹中子源》(GB/T 12714-2009)、《工業(yè)儀表用銫-137γ輻射源》(GB/T 13366-2009)等常規(guī)放射源的產(chǎn)品標準，基本滿足常規(guī)放射源產(chǎn)品的質量控制。但對于其他領域產(chǎn)品，如各種新型反應堆的啟動中子源以及氪-85測厚源等方面缺少相應的產(chǎn)品質量標準。

2 技術標準體系存在的問題

2.1 放射性藥物

2.1.1缺乏分析檢驗技術標準 《中國藥典》收載的放射性藥品質量標準中存在分析方法不明確、雜質分析不精確等情況，例如锝[99mTc]亞甲基二膦酸鹽注射液的放化純度測定，未明確參考放化純度測定法三法(通則1401)實驗的紙色譜法或者薄層色譜法；高[99mTc]锝酸鈉注射液中未收載α和β雜質的分析方法；《中國藥典》(2020年版)放射性藥品檢定法未收載α核素的分析方法以及對純β核素的鑒別，正電子核素放射性核純度、放射性活度的測定技術上內容較少。除《中國藥典》以外，有關放射性藥物檢驗的國家標準或者行業(yè)標準有《放射性藥品的放射化學純度測定紙色譜法》(EJ/T 841-1994)、《放射性藥品的載體含量測定分光光度法》(EJ/T 949-1995)和《高純鍺γ能譜分析通用方法》(GB/T 11713-2015)等，數(shù)量少且多年未更新，尤其是近幾年采用高效液相色譜法在放射性藥品放化純度中的應用研究越來越廣泛，但缺乏相應的核行業(yè)標準作為技術指導；另外，對于分析方法的驗證與確認，《中國藥典》收載了9101分析方法驗證指導原則和9099分析方法確認指導原則，未明確放射性藥品分析方法的適用范圍，而放射性藥品具有衰變且不恒定性等特點，放化純度、放射性核純度等有別于普通藥品的檢驗項目方法驗證和確認，如完全按照通則9101和9099執(zhí)行，存在一定差異性，實施難度較大。

2.1.2放射性核素質量標準缺乏 醫(yī)用同位素的制備是制約放射性藥物研發(fā)以及核醫(yī)學科發(fā)展的“卡脖子”問題。我國自主生產(chǎn)的碘[131I]、鍶[89Sr]僅滿足國內20%的需求，镥[177Lu]僅滿足國內5%的需求，其他常用堆照醫(yī)用同位素全部依賴進口[18]?！稓W洲藥典》(10.5版)收錄了碘[131I]化鈉溶液、磷[32P]酸鈉溶液、鉬[99Tc]酸鈉溶液、三氯化镥[177Lu]溶液、碘[123I]化鈉溶液等質量標準，而在國內，曾在1977年版《中國藥典》中收錄125I溶液標準，但由于難以實現(xiàn)125I的國產(chǎn)化而最終取消了該核素質量標準的收錄，截至目前，《中國藥典》尚未收錄任何一種放射性原料的質量標準，存在標準盲區(qū)。近兩年中國同位素與輻射行業(yè)協(xié)會組織相關單位進行了放射性核素標準的編制，補充了三氯化镥[177Lu]溶液、氯化銅[64Cu]溶液和碘[123I]化鈉溶液三項核素標準，但缺乏碘[131I]化鈉、氯化鍶[89Sr]及鉬[99Mo]酸鈉溶液等常用核素的質量標準。

2.1.3質控關鍵設備檢定標準不完善 放射性藥物檢驗用關鍵設備的檢定標準不完備，锝分析儀的檢定工作參考《γ放射免疫計數(shù)器檢定規(guī)程》(JJG 969-2002)進行，該計量標準存在適用范圍以及應用要求沒有與時俱進等問題；另外，用于檢驗放射性藥物放化純度的色層掃描儀、放射性流量檢測儀等關鍵設備的檢定缺乏計量標準，國內部分企業(yè)采用自校驗的方式，存在校驗項目不齊全，評判標準不一致等情況，對于設備的使用以及檢驗結果的準確性缺乏強有力的保證。

2.2 放射源

2.2.1標準老舊 通過國家標準化管理委員會官網(wǎng)查詢可知，我國現(xiàn)行的放射源標準主要分為國家標準和行業(yè)標準兩類。其中，國家標準10個，行業(yè)標準28個，包括3個通用類檢驗標準和35個產(chǎn)品標準。

根據(jù)《標準化法實施條例》規(guī)定，標準實施后，制定標準的部門應當根據(jù)科學技術的發(fā)展和經(jīng)濟建設的需要適時進行復審。復審周期一般不超過5年。但從表1中能夠看出，2000年前修訂及發(fā)布的標準占比65.79%，2016年后修訂及發(fā)布的標準卻僅有1個，占比僅為2.63%，在放射源行業(yè)，標準內容老舊、更新緩慢的問題尤為突出。

表1 放射源標準制定年份統(tǒng)計

特別對于通用類檢驗標準，由于未能及時更新，隨著行業(yè)的不斷發(fā)展創(chuàng)新，可能會產(chǎn)生檢驗方法不適用或合格判定限值變化等諸多問題。以《密封放射源的泄漏檢驗方法》(GB/T 15849-1995)為例，該標準等效采用國際標準ISO 9978-1992第一版，距今已有“26歲”高齡，而最新版ISO 9978已于2020年07月發(fā)布。與舊版相較，新版ISO 9978在實驗人員資質、各項方法及技術指標等方面有較大變動，例如：新版標準明確了對于從事無損檢測人員需經(jīng)培訓合格并取證，修改了標準中關于“6.1氦質譜泄漏檢驗”的計算公式和“6.2.1—6.2.4鼓泡泄漏檢驗”方法的探測閾值，同時增加了關于自發(fā)熱源鼓泡檢驗的注意事項。由此可見，標準滯后帶來的問題不容忽視，其中的重要因素就是國際標準與國家標準的脫節(jié)。

農業(yè)機械的保養(yǎng)要嚴格按照使用說明書及當?shù)剞r機管理部門規(guī)定的內容進行。機車的高級保養(yǎng)應在機務管理人員指導下在室內進行。燃油動力機械要做到四小漏 (小漏油、小漏水、小漏氣、小漏電)、五凈(油、水、氣、機器、工具)、六封閉(柴油箱口、汽油箱口、機油加注口、機油檢視口、汽化器、磁電機)、一完好(技術狀態(tài)完好);配套農具要實行常年修理，做到三靈活(操作、轉動、升降靈活)、五不(不曠、不鈍、不變形、不銹蝕、小不件)、一完好(技術狀態(tài)完好)。

2.2.2國際標準制定參與程度低 國際標準制定參與程度低、自主創(chuàng)新性不足的問題在放射源行業(yè)同樣較為突出。放射源的生產(chǎn)和銷售在我國均受到嚴格管控，國內具備生產(chǎn)資質的單位較少。因此我國放射源行業(yè)的同行業(yè)競爭主要以國外廠家為主。這就更加需要我們重視參與國際標準的制定并積極投身其中，緊跟技術發(fā)展動態(tài)。然而，我國在放射源領域參與國際標準制定的項目卻寥寥無幾，以通用類檢驗標準為例，我國現(xiàn)行放射源檢驗類標準主要有兩項：《密封放射源的泄漏檢驗方法》(GB/T 15849-1995)和《密封放射源 一般要求和分級》(GB 4075-2009)，二者均為等效采用國際標準而制定的國家標準。我國尚未參與其中任何一項國際標準的制定。意味著在放射源檢驗領域，我國的檢驗技術處于跟隨者和執(zhí)行者狀態(tài)，一旦檢驗技術出現(xiàn)重大變革，對于我國放射源行業(yè)將是較為沉重的打擊。同時，標準國際化參與程度低，也會降低行業(yè)話語權、使得放射源產(chǎn)品在國際市場的競爭力和行業(yè)發(fā)展均受到影響。

2.2.3標準覆蓋面小 近年來，隨著放射源在醫(yī)療、輻照、輻射育種等方面應用范圍不斷擴大，與之相適應的產(chǎn)品標準、檢驗標準卻未能及時覆蓋。

在進口原料液領域，以放射源用核素標準為例，除鈷-60伽瑪?shù)斗派湓吹拟?60原料在2018年實現(xiàn)國產(chǎn)化外，我國放射源生產(chǎn)的原料液大部分從歐美等國家進口，不僅存在放射性核素的斷供和漲價風險，同時還因為標準覆蓋不到該領域，導致放射源生產(chǎn)單位對進口原料液的質量指標，只能以生產(chǎn)廠家的各項出廠指標為準，缺少放射性原料液的驗收標準。

在放射源產(chǎn)品領域，以工業(yè)儀表用氪-85測厚源為例，國內市場上的氪-85測厚源均從俄羅斯和歐美等國家進口。2019年，原子高科股份有限公司停產(chǎn)的氪-85測厚源成功復產(chǎn)，然而，國內放射源行業(yè)中卻未找到與之匹配的產(chǎn)品標準，直至2020年12月，在原子高科股份有限公司等三家單位的共同努力下，發(fā)布了《工業(yè)儀表用氪-85測厚源》(T/CIRA 12-2020)團體標準，填補了現(xiàn)有標準中的空白，完成了對該產(chǎn)品的標準覆蓋。

3 對策與建議

完善的標準體系是支撐產(chǎn)業(yè)可持續(xù)發(fā)展的重要保障。相比硬件方面取得的進步，放射性同位素制品在標準化方面取得的進展相對滯后。近年來，在政府部門的大力支持下，行業(yè)協(xié)會及科研、生產(chǎn)單位的共同努力下，我國放射性同位素制品應用領域標準化工作取得了一定成績，但仍然存在制訂、修訂速度較慢、覆蓋范圍較窄、更新緩慢、跟不上產(chǎn)品發(fā)展需求等問題。加快推進本領域標準化進程，健全完善我國輻射技術應用領域標準體系，對于推動我國核技術產(chǎn)業(yè)加快發(fā)展，促進我國產(chǎn)業(yè)升級具有重要意義。

3.1 系統(tǒng)完善與更新放射性同位素制品標準體系

(1) 建議國家有關部門高度重視，在放射性同位素制品領域的標準體系建設工作中加強投入，給予相關政策配套，通過加大人力、物力、資金和渠道等方式，對標準編制、修訂和宣貫等活動給予支持，并為相關協(xié)會和科研、生產(chǎn)單位參與各項標準的制定和審議明確途徑，進一步提升我國放射性同位素制品領域標準體系的完整性和科學性。

(3) 建議發(fā)揮國內相關科研機構、協(xié)會團體和放射性同位素相關企業(yè)的積極性，提高創(chuàng)新意識，對標準進行動態(tài)跟蹤、實時更新、扎實推進標準的制定、審查和發(fā)布，促進我國核技術的創(chuàng)新和產(chǎn)業(yè)發(fā)展，同時推動國內標準與國際接軌，進一步提升標準的自洽性。

(4) 建議國家自上而下結合我國同位素制品發(fā)展現(xiàn)狀及特點，設立專項研究課題，系統(tǒng)開展放射性同位素制品領域的基礎性技術和核心技術研究，如提高《中國藥典》標準與企業(yè)標準的銜接；國家藥監(jiān)局對放射性藥品的標準與行業(yè)內自發(fā)開展的標準建立的結合；國際放射源檢驗標準與國內標準的接軌等，進一步提升我國放射性同位素制品領域標準體系的先進性。

3.2 補充現(xiàn)有標準體系的空白區(qū)和薄弱區(qū)，做好各級標準銜接

針對放射性同位素制品，做好國家標準與行業(yè)標準、團體標準的銜接，并強化標準推廣，促進企業(yè)標準在國家標準、行業(yè)標準、團體標準基礎上建立與完善，形成同品同類同標準的行業(yè)發(fā)展模式，使各級標準有機結合，達到日常工作標準化和一致性。

同時對現(xiàn)有國家標準中不適用、未更新的內容進行修訂；在現(xiàn)有國家標準的基礎上，行業(yè)標準和團體標準應針對國家標準的空白區(qū)、薄弱區(qū)發(fā)力，補充完善，逐漸形成系統(tǒng)性的放射性同位素制品標準體系。

3.2.1核素制備 目前，我國大部分放射性核素依賴進口，因此，放射性核素“國產(chǎn)化”便成為了解決行業(yè)發(fā)展“卡脖子”問題的關鍵一環(huán)。在自主研制核素制備國產(chǎn)化進程中，要同步進行核素標準的建立，破解核素制備的難題，國內有關部門，社會團體及相關生產(chǎn)、科研單位發(fā)揮自身優(yōu)勢，設立專項研究課題，同時積極與國際標準對標，共同建立我國放射性核素的生產(chǎn)、質控標準，填補現(xiàn)有標準體系的空白。在2020年已發(fā)布《三氯化镥[177Lu]溶液》團體標準的基礎上，逐步建立碘[131I]、鉬[99Mo]、碘[125I]、磷[32P]等常用核素的團體標準。

3.2.2放射性藥物檢驗技術 對于《中國藥典》、國家藥監(jiān)局以及放射源領域的通用檢驗技術標準，普遍存在標準更新不及時，與國際標準有差異的情況，需要行業(yè)內發(fā)揮主觀能動性，在檢驗技術方面不斷革新，跟上蓬勃發(fā)展的放射性同位素制品行業(yè)發(fā)展。一是放化純度檢驗用紙色譜法、薄層色譜法、高效液相色譜法等各類方法進行系統(tǒng)研究，明確各類放化雜質分離方法適用范圍，并給予方法指導；二是核純度檢測中α和β雜質檢測方法進行研究，以及純β核素的鑒別等檢驗技術進行研究；三是放射性藥品的生物分布實驗，在锝[99mTc]聚合白蛋白注射液已有檢測方法的基礎上進行再研究，對標國際擴充品種，并形成指導原則；四是參考《中國藥典》9101和9099通則，提出適用于放射性藥品檢驗方法的方法學確認與驗證指導原則。在標準化管理部門及行業(yè)協(xié)會的組織下，系統(tǒng)性建立和不斷完善，引領行業(yè)技術與國際接軌。同時，在提升行業(yè)整體技術創(chuàng)新水平，完善標準編制背后的理論依據(jù)，夯實標準編制基礎，切實提高標準體系建設的科學性和適用性。

3.2.3放射源檢測 針對目前現(xiàn)有放射源標準老舊，對放射源生產(chǎn)行業(yè)無法形成有效指導，建議首先對應用最廣泛的《密封放射源的泄漏檢驗方法》(GB/T 15849-1995) 和《密封放射源 一般要求和分級》(GB 4075-2009)進行修訂；再對常用的放射源檢驗方法如氦質譜檢漏法等方法進行規(guī)范；逐步更新和完善國內應用范圍較廣泛的镅鈹中子源、銫137Cs輻射源等放射源技術標準，推動放射源技術標準和質控標準的發(fā)展。

3.2.4檢測儀器 積極響應國家藥監(jiān)機構對于計算機化系統(tǒng)和數(shù)據(jù)完整性的管理要求，同時，為保證檢測儀器準確可靠，就放射性同位素制品檢測儀器的校驗方法進行標準化建設，結合行業(yè)內自校驗的現(xiàn)狀，組織建立檢測儀器校驗的團體標準。

3.3 強化標準宣貫，推動標準在行業(yè)內廣泛推廣及應用

建議標準管理部門、行業(yè)團體協(xié)會通過宣講培訓、技術交流和講座等方式，多渠道、多層次開展標準宣貫工作，幫助企業(yè)掌握標準基本內容，正確理解和使用標準。并組織搭建標準實施反饋平臺，優(yōu)化實施反饋機制，實現(xiàn)標準實施、反饋、提升的良性循環(huán)。

建議放射性同位素行業(yè)內相關企業(yè)加強標準的應用及推廣，并將其與企業(yè)精益管理、質量體系建設和績效考核機制相結合，引導并強化標準在企業(yè)中的作用。通過標準執(zhí)行促進企業(yè)提高自身生產(chǎn)能力，優(yōu)化生產(chǎn)、研發(fā)和質控方面的工藝水平，并最終促進放射性同位素制品行業(yè)的發(fā)展，提升其國際競爭力，為放射性同位素制品“走出去”奠定堅實基礎。

3.4 提升標準國際化水平

隨著2021年10月10日《國家標準化發(fā)展綱要》的正式頒布，更是將“提升標準國際化水平，加快構建推動高質量發(fā)展的標準體系”作為發(fā)展重點。因此，建議在放射性同位素制品領域，積極推進國內該領域內的科研院所及企事業(yè)單位承擔ISO/IEC專業(yè)技術機構(TC/SC)秘書處工作，通過與其開展更多的合作交流，不僅能夠緊跟該領域內技術發(fā)展趨勢，還能不斷強化國際標準意識，加強標準化人才培養(yǎng)、儲備和輸出，提升標準國際化水平。

4 結論

本文對放射性同位素制品標準體系進行了概要性的總結：在放射性藥物領域，以《中國藥典》為主的標準體系整體框架較為完整，但在分析檢驗方法、放射性核素產(chǎn)品以及質控關鍵設備檢定等方面需進行標準補充；在放射源領域，以《密封放射源的泄漏檢驗方法》(GB/T 15849-1995)和《密封放射源 一般要求和分級》(GB 4075-2009)為主，再輔以常規(guī)產(chǎn)品標準，共同構建了放射源檢驗的通用技術標準，基本滿足常規(guī)放射源產(chǎn)品的質量控制，但普遍存在標準老舊、國際標準制定參與程度低和覆蓋面小等問題。

針對上述問題，本文提出了“完善與更新放射性同位素制品標準體系、補充現(xiàn)有標準體系的空白區(qū)和薄弱區(qū)，做好各級標準銜接、強化標準宣貫，推動標準在行業(yè)內推廣及應用以及提升標準國際化水平”等相關建議，希望國家對放射性同位素制品標準體系建設能夠投入更多的關注與支持，同時希望行業(yè)內的科研單位和企業(yè)共同努力解決標準體系建設中存在的問題，以推動行業(yè)更高質量、高速度的發(fā)展。