董學(xué)良，王會(huì)霞，李冬，高山，岳成山

漢中市中心醫(yī)院放療科，陜西 漢中 723000

食管癌是消化系統(tǒng)中較為常見的惡性腫瘤，近年來中國食管癌的發(fā)病率呈逐漸升高趨勢(shì)[1-3]。食管癌具有預(yù)后不良、病死率高等特點(diǎn)。根據(jù)病理類型可將食管癌分為鱗狀細(xì)胞癌和腺癌，其中鱗狀細(xì)胞癌占全部類型食管癌的80%以上[4-5]。早期食管癌多無典型表現(xiàn)，多數(shù)患者確診時(shí)病情已進(jìn)展至中晚期，失去了手術(shù)機(jī)會(huì)。因此，放化療成為失去手術(shù)治療機(jī)會(huì)的食管癌患者的主要治療方案。在化療的基礎(chǔ)上聯(lián)合常規(guī)放療治療食管癌患者可取得一定療效，但無法令人滿意。局部控制效果欠佳、復(fù)發(fā)以及腫瘤發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是食管癌患者的主要死因。近年來隨著放療技術(shù)的不斷發(fā)展，三維適形放療技術(shù)開始廣泛應(yīng)用于臨床，而調(diào)強(qiáng)放療技術(shù)是在三維適形放療技術(shù)的基礎(chǔ)上進(jìn)一步發(fā)展形成的放療技術(shù)[6-8]。本研究探討了調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合化療治療食管癌患者的臨床療效與安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2020年1月至2021年1月于漢中市中心醫(yī)院接受放療聯(lián)合化療的食管癌患者的病歷資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《食管癌診療規(guī)范（2018年版）》[9]中食管癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)病理檢查確診為食管癌；②經(jīng)醫(yī)學(xué)影像學(xué)檢查確認(rèn)未發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；③食管癌病灶最長徑≤9 cm；④卡氏功能狀態(tài)（Karnofsky performance status，KPS）評(píng)分≥80分；⑤可進(jìn)半流質(zhì)食物；⑥臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他惡性腫瘤；②合并免疫功能異常或免疫系統(tǒng)疾?。虎厶幱谛哪X血管不良事件的急性期，其他外科手術(shù)、介入手術(shù)后14天；④不符合治療要求；⑤具有放化療禁忌證。依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入102例患者。根據(jù)治療方法的不同將患者分為常規(guī)組（n=51，接受常規(guī)放療聯(lián)合化療）和調(diào)強(qiáng)組（n=51，接受調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合化療）。常規(guī)組中，男32例，女19例；年齡38～75歲，平均（53.73±7.39）歲；病程2～11個(gè)月，平均（6.75±1.83）個(gè)月；分化程度：高分化12例，中分化17例，低分化22例；臨床分期：Ⅱ期11例，Ⅲ期40例。調(diào)強(qiáng)組中，男31例，女20例；年齡38～76歲，平均（54.59±8.83）歲；病程3～12個(gè)月，平均（7.06±1.84）個(gè)月；分化程度：高分化10例，中分化18例，低分化23例；臨床分期：Ⅱ期10例，Ⅲ期41例。兩組患者的性別、年齡、病程、分化程度、臨床分期比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過，所有患者均知情并簽署知情同意書。

1.2 治療方法

1.2.1 化療方法兩組患者均接受化療。采用5-氟尿嘧啶與順鉑化療方案，第1～5天，給予順鉑20 mg/m2，5-氟尿嘧啶0.5 g/m2，靜脈滴注，21天為 1個(gè)療程。

1.2.2 常規(guī)組常規(guī)組患者接受常規(guī)放療聯(lián)合化療。放療前通過食管鋇餐透視與CT等影像學(xué)檢查定位腫瘤位置、范圍及周圍組織情況，依據(jù)中心射野要求，于模擬定位機(jī)下設(shè)定三野，依據(jù)病變的侵襲程度調(diào)整視野范圍。放射劑量為2 Gy/d，放療5天后休息2天，總放射劑量為70 Gy，放射劑量達(dá)到40 Gy時(shí)復(fù)查，根據(jù)復(fù)查情況調(diào)整后續(xù)放療方案。

1.2.3 調(diào)強(qiáng)組調(diào)強(qiáng)組患者接受調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合化療?；颊呷⊙雠P位，雙手向上舉過頭頂后交叉安放。應(yīng)用螺旋CT模擬定位機(jī)定位腫瘤病灶，給予患者口服碘海醇對(duì)比劑，掃描范圍從環(huán)狀軟骨上2 cm左右處至第1腰椎下緣處。掃描層厚設(shè)置為5 mm，將掃描后獲得的圖像傳輸至后處理系統(tǒng)。根據(jù)鋇餐造影、胃鏡、螺旋CT等影像學(xué)檢查資料勾畫放射靶區(qū)，將直視可見的腫瘤病灶設(shè)為大體腫瘤靶區(qū)（gross tumor volume，GTV），將腫瘤病灶的上緣、下緣各向外擴(kuò)3 cm，包括淋巴結(jié)引流區(qū)域在內(nèi)的病灶設(shè)為臨床靶區(qū)（clinical target volume，CTV），將CTV向外擴(kuò)5 mm的區(qū)域設(shè)為計(jì)劃靶區(qū)（planning target volume，PTV）。放射源選用6MVX直線型加速器，以PTV作為幾何放射中心，共擬訂5～7個(gè)共面照射野行調(diào)強(qiáng)照射。淋巴引流區(qū)域不接受預(yù)防性照射。腫瘤放療處方劑量為95%PTV接受的照射劑量，處方劑量的中位值為54 Gy，照射劑量為每次1.8～2.0 Gy，每天1次，連續(xù)治療5天后休息2天。病灶周圍的正常組織受照射劑量不高于最大耐受劑量，如受照劑量為30 Gy的肺體積不超過全肺體積的20%，脊髓最大受照射劑量不超過35 Gy，心臟最大受照射劑量不超過30 Gy。

1.3 觀察指標(biāo)及檢測(cè)方法

①治療1個(gè)療程后，比較兩組患者的臨床療效。依據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[10]評(píng)估患者的臨床療效。完全緩解：醫(yī)學(xué)影像學(xué)顯示腫瘤病灶完全消失，至少持續(xù)1個(gè)月，鋇餐可見邊緣較光滑，鋇劑通過順利，食管壁正常或略有強(qiáng)直，管腔內(nèi)無狹窄或輕微狹窄，管腔壁的黏膜正常；部分緩解：腫瘤病灶體積縮小50%及以上，至少持續(xù)1個(gè)月，鋇餐下未見典型扭曲、成角，未見腔外潰瘍，鋇劑通過順利，邊緣不光滑或有微小缺損、龕影，部分位置可見明顯狹窄；疾病穩(wěn)定：腫瘤病灶體積縮小不超過50%或增大不超過25%，治療后1個(gè)月內(nèi)未見新發(fā)病灶，鋇餐提示病灶處可見鋇劑殘留，可見明顯充盈缺損、龕影；疾病進(jìn)展：腫瘤病灶體積增大25%及以上，或出現(xiàn)新發(fā)病灶，鋇餐可見明顯龕影或管腔內(nèi)可見嚴(yán)重狹窄。②比較治療前后兩組患者的血清腫瘤標(biāo)志物水平，包括胰島素樣生長因子1（insulin like growth factor 1，IGF1）、血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、鱗狀細(xì)胞癌抗原（squamous cell carcinoma antigen，SCC-Ag）、癌胚抗原（car-cinoembryonic antigen，CEA）。治療前后采集兩組患者的空腹外周靜脈血5 ml，靜置后置入離心機(jī)，3000 r/min離心10 min，離心半徑為12.5 cm，取得血清，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)IGF1、VEGF、SCC-Ag、CEA水平。③比較治療前后兩組患者的T 淋巴細(xì)胞亞群水平，包括 CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+，采用流式細(xì)胞儀進(jìn)行檢測(cè)。④統(tǒng)計(jì)并比較兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 23.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料的比較采用秩和檢驗(yàn)；采用K-S檢驗(yàn)法檢驗(yàn)正態(tài)分布情況，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效的比較

調(diào)強(qiáng)組患者的臨床療效明顯優(yōu)于常規(guī)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=2.803，P=0.005）。（表1）

表1 兩組患者的臨床療效[ n（%）]*

2.2 血清腫瘤標(biāo)志物水平的比較

治療前，兩組患者的 IGF1、VEGF、SCC-Ag、CEA水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者的IGF1、VEGF、SCC-Ag、CEA水平均低于本組治療前，且調(diào)強(qiáng)組患者的IGF1、VEGF、SCC-Ag、CEA水平均低于常規(guī)組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（表2）

表2 治療前后兩組患者血清腫瘤標(biāo)志物水平的比較

2.3 T淋巴細(xì)胞亞群的比較

治療前，兩組患者的 CD3+、CD4+、CD8+水平及CD4+/CD8+比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者的CD3+、CD4+、CD8+水平均低于本組治療前，常規(guī)組患者的CD4+/CD8+低于本組治療前，調(diào)強(qiáng)組患者的CD4+/CD8+高于本組治療前，且調(diào)強(qiáng)組患者的CD3+、CD4+水平及CD4+/CD8+均高于常規(guī)組，CD8+水平低于常規(guī)組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（表3）

表3 治療前后兩組患者 T淋巴細(xì)胞亞群的比較

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

調(diào)強(qiáng)組患者放射性食管炎、放射性肺炎、骨髓抑制的發(fā)生率均低于常規(guī)組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者胃腸道反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表4）。調(diào)強(qiáng)組發(fā)生不良反應(yīng)的患者均于治療完成后給予隨訪觀察，患者均自行緩解；常規(guī)組部分患者的不良反應(yīng)于治療完成后自行緩解，部分患者給予吲哚美辛等藥物治療后緩解。

表4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較[ n（%）]

3 討論

食管癌是一種發(fā)生于食管上皮組織的惡性腫瘤，近年來中國食管癌的發(fā)病率呈上升且年輕化趨勢(shì)[11-13]。食管癌具有較高的病死率，目前認(rèn)為其發(fā)生與亞硝胺的長期刺激、炎癥反應(yīng)、創(chuàng)傷及遺傳因素有關(guān)。食管癌的典型表現(xiàn)為進(jìn)行性吞咽障礙，但早期患者多無典型表現(xiàn)，確診時(shí)大多數(shù)患者已進(jìn)展至中晚期，失去了手術(shù)治療的時(shí)機(jī)[14-16]。因此，放化療成為中晚期食管癌的主要治療方案。放化療聯(lián)合治療能夠延長中晚期食管癌患者的生存期，降低腫瘤局部復(fù)發(fā)與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。但常規(guī)放療時(shí)腫瘤病灶的靶體積計(jì)劃處方劑量難以得到滿足，如果靶體積較大則通常療效欠佳。局部病灶照射劑量不足、腫瘤靶區(qū)遺漏是食管癌放化療后發(fā)生局部復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的重要誘因。

調(diào)強(qiáng)放療是在常規(guī)放療技術(shù)的基礎(chǔ)上逐步發(fā)展形成的新型放療技術(shù)。采用調(diào)強(qiáng)放療治療食管癌可保證腫瘤病灶獲得充足的處方照射劑量，同時(shí)可有效減少對(duì)病灶周圍正常組織的放射性損害[17]。調(diào)強(qiáng)放療過程中根據(jù)腫瘤病灶的形狀擬訂高劑量照射區(qū)域，可解決常規(guī)放療過程中低劑量靶區(qū)的問題，能夠保障靶區(qū)內(nèi)病灶的全部范圍均可獲得足夠的照射劑量，因此能夠提高食管癌的臨床療效。由于調(diào)強(qiáng)放療擬訂的照射范圍更精確，可有效減少放療對(duì)腫瘤周圍組織與器官的損傷，降低治療后不良反應(yīng)的發(fā)生率。食管癌易發(fā)生淋巴結(jié)跳躍性轉(zhuǎn)移，因此在放療的同時(shí)聯(lián)合化療能夠優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，進(jìn)一步提高臨床療效[18-19]。調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合化療可殺滅微小病灶與轉(zhuǎn)移灶，對(duì)于預(yù)防復(fù)發(fā)和提高療效均具有積極作用。

本研究結(jié)果顯示，調(diào)強(qiáng)組患者的臨床療效明顯優(yōu)于常規(guī)組（P＜0.01），提示調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合化療能夠有效提高食管癌患者的臨床療效，與劉華等[20]研究結(jié)果相符。治療后，兩組患者的IGF1、VEGF、SCC-Ag、CEA水平均低于本組治療前，且調(diào)強(qiáng)組患者的IGF1、VEGF、SCC-Ag、CEA水平均低于常規(guī)組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。提示兩種方法均能夠有效降低食管癌患者的血清腫瘤標(biāo)志物水平，但調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合化療的抑制效果更顯著，對(duì)于預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)具有積極意義。治療后，兩組患者的CD3+、CD4+、CD8+水平均低于本組治療前，常規(guī)組患者的CD4+/CD8+低于本組治療前，調(diào)強(qiáng)組患者的CD4+/CD8+高于本組治療前，且調(diào)強(qiáng)組患者的CD3+、CD4+水平及CD4+/CD8+均高于常規(guī)組，CD8+水平低于常規(guī)組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。提示放化療可使食管癌患者的免疫功能出現(xiàn)不同程度的下降，調(diào)強(qiáng)放療能夠減輕食管癌患者治療過程中的免疫功能下降程度，對(duì)患者的后續(xù)抗腫瘤治療具有積極作用。調(diào)強(qiáng)組患者放射性食管炎、放射性肺炎、骨髓抑制的發(fā)生率均低于常規(guī)組（P＜0.05）。提示調(diào)強(qiáng)放療能夠降低患者治療后的不良反應(yīng)發(fā)生率，這可能是因?yàn)檎{(diào)強(qiáng)放療減少了對(duì)病灶周圍組織的損傷，降低了對(duì)患者免疫功能的抑制。

綜上所述，調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合化療可提高食管癌患者的臨床療效，降低血清腫瘤標(biāo)志物水平，提高患者的免疫功能及治療的安全性。