汪 偉，溫巧生

0 引 言

肝硬化是各種慢性肝病的終末期表現(xiàn)，從代償期到失代償期的過程中，可出現(xiàn)各種并發(fā)癥，從而降低患者生存預(yù)后[1]。盡管肝硬化患者通常無癥狀；但證據(jù)表明，其在世界范圍內(nèi)的流行率有所增加，并與乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)和丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)感染、非酒精性脂肪性肝炎以及酒精性脂肪性肝炎有關(guān)[2]。2017年全球肝炎報告顯示，HBV和HCV感染是導(dǎo)致終末期肝病患者死亡的重要原因，在乙肝相關(guān)肝硬化中，患者5年肝癌累積發(fā)生風(fēng)險約為15%[3]。上消化道大出血是肝硬化最常見的并發(fā)癥之一，肝硬化上消化道大出血病死率為14.5%～30.0%[4]。肝功能的評估對于制定肝硬化患者治療方案及預(yù)后判斷至關(guān)重要，其中肝臟儲備功能能夠反映肝潛在狀況[5]。Child-Tureotte-Pugh(CTP)評分分級法和終末期肝病模型(model for end-stage liver disease，MELD)評分對肝硬化患者預(yù)后評估意義相似，故臨床上應(yīng)綜合應(yīng)用2種評分系統(tǒng)用于判斷肝臟儲備功能[6]。肝硬化發(fā)生時，因患者體內(nèi)凝血因子水平和抗凝血酶水平降低，從而引起機(jī)體凝血功能障礙[7]。但目前有關(guān)凝血功能指標(biāo)與肝硬化患者肝臟儲備功能關(guān)系的報道甚為少見。本研究旨在了解凝血功能指標(biāo)與肝硬化患者肝儲備功能的關(guān)系及對上消化道大出血的預(yù)測價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析2020年4月至2021年6月期間我院收治的81例肝硬化患者臨床資料(肝硬化組)。其中男47例、女34例，年齡36～71歲，平均年齡(54.02±7.95)歲；包括病毒性肝硬化49例、酒精性肝硬化16例、混合性肝硬化11例和其他5例。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合肝硬化診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)病理活檢或影像學(xué)確診[8]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并既往行門體分流或斷流術(shù)者；②近1個月內(nèi)服用影響凝血功能的藥物者；③存在影響凝血功能的血液疾病者。根據(jù)CTP評分分級將患者進(jìn)一步分為Child A級組(n=30，5～6分)、Child B級組(n=29，7～9分)和Child C級組(n=22，10分)[9]；根據(jù)MELD評分將患者分為低MELD者(n=42，<15分)和高M(jìn)ELD者(n=39，≥15分)[10]；另根據(jù)近期是否出現(xiàn)上消化道大出血將患者分為出血者(n=26)和非出血者(n=55)，2組食管胃底靜脈曲張發(fā)生情況差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。經(jīng)胃鏡或影像學(xué)檢查證實食管胃底靜脈曲張破裂出血。此外，選擇醫(yī)院同期收治的50例慢性肝病患者納入對照組。其中男32例、女18例，年齡34～70歲，平均年齡(52.90±7.78)歲。各組性別比例、年齡構(gòu)成等差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，存在可比性。

1.2研究方法肝硬化患者于入院次日抽取其晨起空腹靜脈血5 mL；體檢者于體檢當(dāng)天采集空腹靜脈血5mL。采用Sysmex全自動凝血分析儀(型號：CA-510，由日本Sysmex公司提供)檢測凝血功能指標(biāo)，包括凝血酶原時間(PT)、凝血酶時間(TT)、活化部分凝血活酶時間(APTT)、纖維蛋白原(FIB)和D-二聚體(D-D)。

2 結(jié) 果

2.1 肝硬化組和對照組凝血功能指標(biāo)比較肝硬化組PT、TT、APTT和D-D明顯高于對照組(P<0.05)，F(xiàn)IB明顯低于對照組(P<0.05)。見表1。

2.2不同肝儲備功能肝硬化患者凝血功能指標(biāo)比較Child C級組PT、TT、APTT和D-D明顯高于Child A級組和Child B級組(P<0.05)，F(xiàn)IB明顯低于Child A級組和Child B級組(P<0.05)，Child A級組和Child B級組PT、TT、APTT和D-D比較，差異亦存在統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。高M(jìn)ELD組PT、TT、APTT和D-D明顯高于低MELD組(P<0.05)，F(xiàn)IB明顯低于低MELD組(P<0.05)。見表2、表3。

2.3出血組和非出血組凝血功能指標(biāo)比較出血組PT、TT、APTT和D-D明顯高于非出血組(P<0.05)，F(xiàn)IB明顯低于非出血組(P<0.05)。見表4。

表 1 肝硬化組和對照組凝血功能指標(biāo)比較

表 2 不同CTP分級肝硬化患者凝血功能指標(biāo)比較

表 3 不同MELD評分肝硬化患者凝血功能指標(biāo)比較

表 4 出血組和非出血組凝血功能指標(biāo)比較

2.4肝硬化患者肝臟儲備功能及上消化道大出血與凝血功能指標(biāo)的相關(guān)性分析Spearman相關(guān)檢驗分析顯示，肝硬化患者CTP分級、MELD評分及上消化道大出血與PT、TT、APTT和D-D呈正相關(guān)(P<0.05)，與FIB呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)。見表5。

表 5 肝硬化患者肝臟儲備功能及上消化道大出血與凝血功能指標(biāo)的相關(guān)系數(shù)

2.5凝血功能指標(biāo)對肝硬化患者上消化道大出血的預(yù)測價值ROC曲線分析結(jié)果顯示，當(dāng)PT、TT、APTT、FIB和D-D最佳截斷值分別取19.31 s、24.82 s、49.82 s、1.48 g/L和2.32 mg/L時，其預(yù)測肝硬化患者上消化道大出血的AUC分別為0.761(95%CI：0.656～0.866)、0.799(95%CI：0.689～0.909)、0.823(95%CI：0.711～0.936)、0.843(95%CI：0.750～0.937)和0.851(95%CI：0.762～0.939)。見圖1。

圖 1 凝血功能指標(biāo)預(yù)測肝硬化患者上消化道大出血的ROC曲線

3 討 論

早期肝硬化具有可逆性；但大多數(shù)肝硬化患者在失代償前并無明顯癥狀，一旦出現(xiàn)臨床癥狀或肝功能異常時，需及時進(jìn)行進(jìn)一步評估[11]。肝硬化患者肝合成能力受損，促凝因子和抗凝因子水平失衡，從而出現(xiàn)明顯凝血功能異常，最終使得機(jī)體容易發(fā)生出血或形成血栓[12]。CTP評分分級法和MELD評分是臨床上評估肝硬化患者肝臟儲備功能的主要方法，其中PT和國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international normalized ratio，INR)值為兩者共同的評分指標(biāo)，提示肝硬化患者凝血功能與肝臟儲備功能存在關(guān)聯(lián)[13]。故本研究分析了凝血功能指標(biāo)與肝硬化患者肝臟儲備功能的關(guān)系及對上消化道大出血的預(yù)測價值。

3.1 凝血功能指標(biāo)與肝硬化患者肝臟儲備功能的關(guān)系凝血功能指標(biāo)能夠反映肝硬化患者凝血功能紊亂狀況[14]。有研究指出，凝血功能指標(biāo)異常與肝損害程度密切相關(guān)，隨著肝臟疾病進(jìn)展，患者凝血障礙逐漸加重[15]。本研究將81例肝硬化患者根據(jù)CTP評分分級分為Child A級組、Child B級組和Child C級組，對比3組凝血功能指標(biāo)發(fā)現(xiàn)，Child C級組PT、TT、APTT和D-D高于Child A級組和Child B級組，F(xiàn)IB低于Child A級組和Child B級組，Child A級組和Child B級組PT、TT、APTT和D-D比較差異亦具有統(tǒng)計學(xué)意義，提示凝血功能指標(biāo)PT、TT、APTT、FIB和D-D與CTP評分分級有關(guān)。推測原因在于肝細(xì)胞受損越嚴(yán)重，凝血因子合成越緩慢，血漿纖溶酶活性明顯升高，纖溶功能亢進(jìn)，從而導(dǎo)致凝血功能障礙。PT反映外源凝血因子含量及活性，其延長提示凝血酶原及相關(guān)凝血因子在肝中生成減少；APTT則體現(xiàn)的是內(nèi)源途徑凝血因子活性，APTT延長與肝損傷、凝血因子合成減少一致[16]。TT反映的是纖維蛋白原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白的時間，其升高提示纖溶功能亢進(jìn)[17]。FIB是凝血過程中的重要蛋白，反映的是纖維蛋白原含量，其水平隨肝功能惡化而降低[18]。機(jī)體出現(xiàn)繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)時D-D水平明顯上升[19]。本研究發(fā)現(xiàn)，隨著CTP評分分級增加，PT、TT、APTT逐漸延長，D-D逐漸升高，F(xiàn)IB逐漸降低，提示隨著肝硬化患者肝臟>儲備功能降低，其凝血功能障礙隨之加重。Spearman相關(guān)檢驗分析發(fā)現(xiàn)，CTP分級與PT、TT、APTT和D-D呈正相關(guān)，與FIB呈負(fù)相關(guān)，表明凝血功能指標(biāo)與肝硬化患者肝臟儲備功能存在相關(guān)性。同時，本研究通過對比不同MELD評分肝硬化患者凝血功能指標(biāo)發(fā)現(xiàn)，高M(jìn)ELD組PT、TT、APTT和D-D高于低MELD組，F(xiàn)IB低于低MELD組，MELD評分亦與PT、TT、APTT和D-D呈正相關(guān)，與FIB呈負(fù)相關(guān)?？紤]原因，可能與高M(jìn)ELD評分肝硬化患者肝合成功能受損更加嚴(yán)重有關(guān)。提示傳統(tǒng)凝血功能指標(biāo)能夠在一定程度上反映肝硬化患者肝臟儲備功能。

3.2 凝血功能指標(biāo)與肝硬化患者上消化道大出血的關(guān)系及預(yù)測價值上消化道大出血為肝硬化患者的嚴(yán)重并發(fā)癥，患者死亡風(fēng)險高[20]。肝硬化患者上消化道大出血不僅與門靜脈高壓血流動力學(xué)改變有關(guān)，還與其凝血功能障礙有關(guān)[21]。本研究結(jié)果顯示，出血組PT、TT、APTT和D-D明顯高于非出血組，F(xiàn)IB明顯低于非出血組。另外，上消化道大出血與PT、TT、APTT和D-D呈正相關(guān)，與FIB呈負(fù)相關(guān)。Li等[22]報道表明，肝硬化急性上消化道出血患者PT明顯高于非急性上消化道出血患者。本研究結(jié)果與其相符。而Shah等[23]研究認(rèn)為，凝血障礙組和無凝血障礙組肝硬化患者在進(jìn)行低風(fēng)險侵襲性操作后均未出現(xiàn)嚴(yán)重出血，進(jìn)行高風(fēng)險侵襲性操作后兩組患者出血率亦不存在明顯差異，常規(guī)凝血指標(biāo)紊亂可能無法預(yù)測肝硬化患者出血情況。但常規(guī)凝血功能指標(biāo)檢查操作簡單、價格實惠，有助于評估肝硬化患者肝臟儲備功能，反映肝臟受損程度，繼而體現(xiàn)肝硬化患者上消化道大出血的潛在風(fēng)險。目前，臨床尚未普及更加全面和準(zhǔn)確的凝血檢查項目，故常規(guī)凝血功能指標(biāo)檢查仍至關(guān)重要。本研究中ROC曲線分析結(jié)果顯示，PT、TT、APTT、FIB和D-D預(yù)測肝硬化患者上消化道大出血的AUC分別為0.762、0.800、0.824、0.840、0.851，提示凝血功能指標(biāo)對肝硬化患者上消化道大出血具有重要的預(yù)測價值。肝硬化失代償患者極其容易出現(xiàn)纖溶系統(tǒng)和抗凝系統(tǒng)失衡，進(jìn)而導(dǎo)致凝血功能障礙，反映凝血功能的指標(biāo)表現(xiàn)為PT、TT、APTT延長、D-D水平上升以及FIB水平下降，因而機(jī)體纖溶活性增強(qiáng)且清除活化的凝血因子的效率降低，血小板功能下降，最終升高出血風(fēng)險。因此，凝血功能指標(biāo)可能對肝硬化患者上消化道大出血具有一定的預(yù)測價值。通過檢測常規(guī)凝血功能指標(biāo)，有助于盡早評估肝硬化患者上消化道大出血風(fēng)險，從而為肝硬化患者的治療提供科學(xué)指導(dǎo)。

綜上所述，肝硬化患者存在明顯凝血功能障礙，且與患者肝臟儲備功能及上消化道大出血密切相關(guān)，檢測凝血功能指標(biāo)對肝硬化患者上消化道大出血有一定的預(yù)測價值。在臨床診療中，需關(guān)注患者凝血功能指標(biāo)變化，并結(jié)合臨床表現(xiàn)分析肝硬化患者肝臟儲備功能及上消化道大出血風(fēng)險，從而為肝硬化患者的治療提供指導(dǎo)。