左楠楠,王 翀

(營口市中心醫(yī)院老干部科,營口,115000)

非瓣膜性房顫是老年人常見的心律失常。反復(fù)發(fā)生的房顫以及持續(xù)性房顫容易在左心房內(nèi)形成血栓，栓子一旦脫落可引發(fā)腦栓塞（即缺血性卒中）或體循環(huán)栓塞，增加了老年患者的致殘率和致死率［1］。據(jù)統(tǒng)計(jì)，非瓣膜性房顫發(fā)生腦卒中的機(jī)會(huì)較無房顫者高出5-7 倍［2］，抗凝治療是預(yù)防房顫患者血栓栓塞事件的有效措施，但是抗凝藥物有增加出血的風(fēng)險(xiǎn)。如何有效地預(yù)防血栓栓塞事件的發(fā)生，同時(shí)又能降低抗凝藥物的出血風(fēng)險(xiǎn)，是醫(yī)者不斷探尋的目標(biāo)。華法林是傳統(tǒng)的抗凝藥物，臨床療效確切，但因其需要長期監(jiān)測國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR 值），而大大降低了老年患者的服藥依從性［3］；利伐沙班、達(dá)比加群是新型口服抗凝藥物，無需監(jiān)測INR 值，服藥簡單［4］。本文旨在通過對比利伐沙班、達(dá)比加群與華法林預(yù)防老年血栓栓塞事件的療效及用藥安全性，為老年房顫患者的抗凝治療提供臨床參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料（表1） 選取2016年4月至2018年4月于我科病房及門診接受抗凝治療的138 例老年非瓣膜性房顫患者作為研究對象，所有患者CHADS2評分均≥2 分，并且均無抗凝治療的禁忌證，在簽署抗凝治療知情同意書后隨機(jī)分為利伐沙班組、達(dá)比加群組和華法林組，每組各46 例。CHADS2評分法［5］是根據(jù)患者是否有近期心力衰竭（1 分）、高血壓（1 分）、年齡≥75 歲（1 分）、糖尿病（1 分）和血栓栓塞病史（2分）確定房顫患者的危險(xiǎn)分層。入選患者主要存在的合并疾病有高血壓病、2 型糖尿病、冠心病、心功能不全、既往血栓栓塞病史等。對比3 組患者的年齡、性別、CHADS2評分、既往血栓栓塞病史、肌酐清除率等一般資料，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。

表1 3 組患者一般資料比較

1.2 方法 所有患者均需接受抽血化驗(yàn)、尿便常規(guī)檢查，存在腦卒中等患者還需行頭CT、頭MRI 檢查。利伐沙班組給予利伐沙班（rivaroxaban，拜瑞妥，德國拜耳公司），20 mg，1 次／d；達(dá)比加群組給予達(dá)比加群酯（pradaxa，泰畢全，德國勃林格殷格翰公司），110 mg，2 次／d；華法林組給予華法林（warfarin，華法林鈉片，芬蘭奧利安公司），起始劑量2.5 mg／d，用藥2-3 d需復(fù)查國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR 值），根據(jù)INR 值調(diào)整劑量，目標(biāo)值為2.0 ～3.0。所有患者服藥6 個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo) 隨訪觀察：（1）血栓栓塞事件，包括缺血性卒中、TIA、體循環(huán)栓塞，（2）出血事件，包括顱內(nèi)出血、嚴(yán)重的器官出血、一般出血，（3）服藥期間的不良反應(yīng)，包括消化系統(tǒng)不良反應(yīng)、呼吸困難、頭痛等，（4）服藥前后凝血指標(biāo)、血小板計(jì)數(shù)及肝腎功能。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 19.0 軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以±s表示，采用配對t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用率（%）表示，采用Ⅹ2檢驗(yàn)比較，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 3 組間血栓栓塞事件發(fā)生率比較（表2） 利伐沙班組、達(dá)比加群組的缺血性卒中、TIA 及體循環(huán)栓塞的發(fā)生率與華法林組相當(dāng)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表2 3 組患者血栓栓塞事件發(fā)生率比較［例數(shù)(%)］

2.2 3 組間出血事件發(fā)生率比較（表3） 利伐沙班組、達(dá)比加群組的顱內(nèi)出血、嚴(yán)重器官出血及一般出血發(fā)生率均較華法林組低，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表3 3 組患者出血事件發(fā)生率比較［例數(shù)(%)］

2.3 3 組間不良反應(yīng)發(fā)生率比較（表4） 達(dá)比加群組消化系統(tǒng)不良反應(yīng)包括消化不良、惡心嘔吐、腹瀉發(fā)生率均較其他2 組高，但3 組不良反應(yīng)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表4 3 組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較［例數(shù)(%)］

2.4 3 組治療前后凝血指標(biāo)、血小板計(jì)數(shù)、肝腎功能比較（表5） 3 組治療前凝血指標(biāo)、血小板計(jì)數(shù)、肝腎功能比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）?？鼓委熀?，華法林組INR、PT 明顯延長，與其他2 組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；利伐沙班組的PT、aPTT 和達(dá)比加群組的TT、aPTT 均較治療前延長，但與治療前比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。3 組aPTT、TT、PLT、ALT、Scr 的組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表5 3 組患者治療前后凝血指標(biāo)、血小板計(jì)數(shù)、肝腎功能比較

3 討 論

華法林應(yīng)用于抗凝治療已有60 余年，其抗凝治療的有效性已被多項(xiàng)臨床研究證實(shí)。華法林是維生素K 拮抗劑，通過抑制維生素K 依賴的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ以及抗凝蛋白C80 S 的合成而發(fā)揮作用。華法林口服吸收完全，與血漿白蛋白結(jié)合率高，但是它半衰期長、起效慢，抗凝作用易受多種食物和藥物的影響，在用藥過程中需要長期監(jiān)測凝血功能并及時(shí)調(diào)整藥物劑量［5］。我國人群應(yīng)用華法林時(shí)應(yīng)從較低劑量2.5 mg／d 或3.0 mg／d 開始，對于老年特殊群體，華法林起始劑量應(yīng)更低，增加劑量應(yīng)更加緩慢，INR值監(jiān)測應(yīng)更需頻繁。基于老年患者行動(dòng)不便、記憶力下降、凝血功能較差等因素，限制了華法林在老年群體中的應(yīng)用。

新型口服抗凝藥物：利伐沙班、達(dá)比加群，因其服用簡單，不需常規(guī)監(jiān)測凝血化驗(yàn)、不需常規(guī)調(diào)整藥物劑量、食物和藥物相互作用較少，給老年患者的抗凝治療帶來了便利。利伐沙班是FⅩa 因子抑制劑，主要通過選擇性抑制游離Ⅹa 因子或凝血酶原復(fù)合物，阻止凝血酶原轉(zhuǎn)化為凝血酶而達(dá)到抗凝作用［6］。達(dá)比加群是直接凝血酶抑制劑，抑制了凝血酶，從而阻止了纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白，起到預(yù)防血栓形成的作用［7］。國外研究結(jié)果均表明，利伐沙班與達(dá)比加群對血栓栓塞的預(yù)防與華法林相當(dāng)，但出血風(fēng)險(xiǎn)低于華法林。2015年歐洲指南［8］建議，非瓣膜病房顫患者卒中以及系統(tǒng)性栓塞預(yù)防優(yōu)先選擇新型口服抗凝藥物（達(dá)比加群、利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班），主要基于抗凝藥物血栓與出血風(fēng)險(xiǎn)總體獲益評估。

本研究結(jié)果顯示，利伐沙班、達(dá)比加群在預(yù)防缺血性卒中、TIA、體循環(huán)栓塞的臨床效果方面與華法林相當(dāng)。利伐沙班組、達(dá)比加群組的顱內(nèi)出血、嚴(yán)重器官出血及一般出血發(fā)生率均較華法林組低，但3 組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?？鼓委熀螅A法林組INR、PT 明顯延長，與其他2 組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；利伐沙班組的PT、aPTT 和達(dá)比加群組的TT、aPTT均較治療前延長，但與治療前比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2017 版中國心房顫動(dòng)患者卒中預(yù)防規(guī)范指出：服用利伐沙班者，PT（需用敏感試劑） ＞2 倍正常上限，服用達(dá)比加群酯者，活化部分凝血活酶時(shí)間（aPTT） ＞2 倍正常上限，說明出血風(fēng)險(xiǎn)增加，本研究結(jié)果顯示出：抗凝治療后，利伐沙班組PT 和達(dá)比加群組aPTT均較治療前有所延長，但是尚未出現(xiàn)凝血指標(biāo)明顯延長現(xiàn)象，分析與本研究老年患者服用較低劑量的利伐沙班或達(dá)比加群治療有關(guān)［9］。研究證實(shí)，利伐沙班對PT、aPTT 的影響和達(dá)比加群對TT、aPTT 的影響與藥物濃度呈線性關(guān)系，即以劑量依賴方式延長凝血指標(biāo)［10］。雖然肝腎功能正常且服用較低劑量利伐沙班或達(dá)比加群，無需監(jiān)測凝血指標(biāo)，但是在某些特殊情況下，如疑似過量、急診手術(shù)、發(fā)生嚴(yán)重出血事件、需要溶栓或者可疑依從性差時(shí)，還是需要監(jiān)測凝血指標(biāo)的，以評估抗凝和出血風(fēng)險(xiǎn)，避免釀成嚴(yán)重不良后果。

綜上所述，利伐沙班、達(dá)比加群在預(yù)防血栓栓塞事件方面，療效與華法林相當(dāng)，但出血風(fēng)險(xiǎn)較華法林低，不良反應(yīng)較少，無需常規(guī)監(jiān)測凝血指標(biāo)，服藥簡單、安全可靠，值得臨床推廣應(yīng)用。