胡楠 喻小娟 趙濤 蘇濤

患者，男，63歲，因“發(fā)熱4周、下肢水腫伴尿量減少23天”于2019年4月24日來我院就診?；颊?周前無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高達(dá)38.2 ℃，伴咳嗽、少量白痰，血常規(guī)檢查結(jié)果示淋巴細(xì)胞計數(shù)5.7×109/L(1.1～3.2×109/L，括號內(nèi)為正常值參考范圍，以下相同)，WBC計數(shù)、Hb及PLT計數(shù)均正常。外院抗感染治療后體溫降至正常。23天前患者出現(xiàn)腹脹、雙下肢水腫，伴尿量減少，測血壓180/100 mmHg，血肌酐90 μmol/L(53～106 μmol/L)，尿常規(guī)結(jié)果示：蛋白+++(5.98 g/24 h)，RBC 5個/高倍鏡視野(HPF)，抗鏈球菌溶血素O(ASO)及抗環(huán)瓜氨酸多肽(CCP)抗體檢查結(jié)果為陽性，抗核抗體檢查結(jié)果為陰性，補體C3 0.88 g/L(0.90～1.80 g/L)。15天前復(fù)查淋巴細(xì)胞計數(shù)4.6×109/L，PLT計數(shù)104×109/L(100～300×109/L)，血肌酐升至254 μmol/L，遂于1周前來我院就診。既往史：2年前因多發(fā)雙手指間關(guān)節(jié)疼痛伴抗CCP抗體175 IU/ml陽性診斷為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，同時彩色超聲檢查結(jié)果示脾臟增大。23天前發(fā)現(xiàn)高血壓，否認(rèn)糖尿病史。流式細(xì)胞術(shù)外周血細(xì)胞免疫分型檢查結(jié)果示淋巴細(xì)胞約占有核細(xì)胞92.7%，其中CD3+CD5-細(xì)胞約占淋巴細(xì)胞78.4%，表達(dá)CD7、CD8、TCRαβ、cCD3，部分細(xì)胞表達(dá)CD2、CD57，不表達(dá)CD4，考慮為異常T淋巴細(xì)胞(簡稱T細(xì)胞)；骨髓檢查結(jié)果示TCRB、TCRG基因克隆重排，診斷為大顆粒T淋巴細(xì)胞白血病，未治療。入院體格檢查：T 36.8 ℃，Bp 142/74 mmHg，P 75次/分,R 22次/分。全身皮膚黏膜未見皮疹，全身淺表淋巴結(jié)未觸及腫大，心肺體格檢查未見明顯異常。腹部稍膨隆，腹軟、無壓痛，肝脾肋下未觸及，移動性濁音(+)，雙下肢中度可凹性水腫。輔助檢查：血常規(guī)：中性粒細(xì)胞計數(shù)0.6×109/L(1.8～6.3×109/L)，淋巴細(xì)胞計數(shù)6.8×109/L，淋巴細(xì)胞百分比84.8%(20.0～50.0%)，Hb 96 g/L(130～175 g/L)，PLT計數(shù)76×109/L(125～350×109/L),網(wǎng)織紅細(xì)胞176.3×109/L(24.0～84.0×109/L)。尿素氮58.59～63.69 mmol/L(1.80～7.10 mmol/L)，肌酐280～327 μmol/L(44～133 μmol/L)，尿素氮/肌酐比值51.7(10.0～15.0)，抗CCP抗體140 RU/ml(<5 RU/ml),尿酸714 μmol/L(150～420 μmol/L)，血清白蛋白30.0 g/L(40.0～55.0 g/L)，補體C3 0.58 g/L(0.60～1.50 g/L)。尿常規(guī)檢查結(jié)果：比重1.014，RBC 4～7個/HPF，尿蛋白電泳以白蛋白為主(85%)，24 h尿蛋白定量10.85 g(<0.15 g)，尿鈉12.75 mmol/d(170.00～260.00 mmol/d)，鈉排泄分?jǐn)?shù)(FENa)0.2%。病毒感染篩查(EB病毒、巨細(xì)胞病毒、乙型及丙型肝炎病毒等)未見明顯異常。CT掃描及超聲檢查結(jié)果提示雙側(cè)胸腔積液、心包積液、雙腎彌漫性病變，脾臟增大，腹腔大量積液。因患者表現(xiàn)為大量蛋白尿伴血尿、水腫、高血壓、腎功能快速下降，考慮為急性腎炎綜合征，急性腎損傷2期[改善全球腎臟病預(yù)后組織臨床實踐指南(KDIGO)分期]?？怪行粤＜?xì)胞胞漿抗體(ANCA)、抗腎小球基底膜(GBM)抗體檢查結(jié)果均為陰性，結(jié)合入院1個月前明確呼吸道感染病史，同時ASO水平升高，低補體C3血癥，既往存在明確自身免疫病及血液系統(tǒng)腫瘤病史，考慮為重癥增生性腎小球疾病?；颊咻斪LT后完善腎臟組織病理活檢，免疫熒光檢查結(jié)果示IgG-、IgA-、IgM+、C3++～+++、C1q-、FRA-、ALB-、IgG1-、IgG2-、IgG3-、IgG4-、κ+++、λ+++，腎小球毛細(xì)血管壁、系膜區(qū)顆粒樣沉積。光鏡檢查結(jié)果：腎活檢組織可見59個腎小球，21個缺血性硬化，集中分布在腎被膜下，其余腎小球毛細(xì)血管腔內(nèi)細(xì)胞彌漫性增生，可見多數(shù)淋巴細(xì)胞、少量中性粒細(xì)胞浸潤，部分淋巴樣細(xì)胞核中等大小，染色質(zhì)細(xì)膩，可見核仁(圖1)；腎小管上皮細(xì)胞空泡及顆粒狀變性，多灶狀刷毛緣脫落，灶狀細(xì)胞崩解，裸基底膜形成，管腔內(nèi)可見細(xì)胞碎片；多灶狀萎縮，腎間質(zhì)多灶狀淋巴細(xì)胞及單核細(xì)胞浸潤伴纖維化，小動脈管壁增厚伴玻璃樣變，內(nèi)膜纖維性增生硬化。電鏡檢查結(jié)果：腎小球毛細(xì)血管腔內(nèi)細(xì)胞彌漫增生，以淋巴細(xì)胞樣及單核細(xì)胞樣細(xì)胞為主伴異型性(圖2)，節(jié)段系膜區(qū)低密度電子致密物沉積，基底膜無明顯病變，上皮足突廣泛融合。免疫組化檢查結(jié)果：腎小球內(nèi)可見較多中等大小異型淋巴細(xì)胞浸潤，表現(xiàn)為CD20-、CD3+、CD4-、CD8+、TCRβ-、TIA1+、GranzymeB+、CD2-、CD7+、CD56-、Ki67 5%。綜上，病理診斷符合腎小球毛細(xì)血管內(nèi)增生性病變，腎小球內(nèi)為異型大顆粒T細(xì)胞免疫表型，符合大顆粒T淋巴細(xì)胞白血病(T-LGLL)腎臟損害，同時合并感染后腎炎。最終診斷：T-LGLL伴腎臟內(nèi)浸潤，急性腎損傷(T-LGLL相關(guān))，腎小球毛細(xì)血管內(nèi)增生病變伴白血病細(xì)胞腎小球內(nèi)浸潤，急性腎小管壞死；感染后腎小球腎炎；類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。建議加用免疫抑制劑治療，患者要求回當(dāng)?shù)蒯t(yī)院繼續(xù)治療，于1周后死于腹腔大出血。

圖1 患者腎組織光學(xué)顯微鏡檢查結(jié)果(過碘酸-雪夫染色，×400)

圖2 患者腎組織電子顯微鏡檢查結(jié)果(×8 000)

討 論

T-LGLL是一類少見的惰性淋巴細(xì)胞白血病，T細(xì)胞克隆性增殖與stat3基因突變、細(xì)胞活化后Fas介導(dǎo)的凋亡通路異常有關(guān)；也有研究發(fā)現(xiàn)外源性(如病毒感染)和內(nèi)源性抗原持續(xù)刺激與T-LGLL發(fā)病有關(guān)[1-2]。T-LGLL的診斷根據(jù)臨床表現(xiàn)及外周血細(xì)胞形態(tài)學(xué)、免疫表型分析提示克隆性增殖的大顆粒T淋巴細(xì)胞(T-LGL)并排除反應(yīng)性LGL擴(kuò)增等情況后可確診[3-4]。

T-LGLL中T-LGL主要包括有殺傷作用的細(xì)胞毒性T細(xì)胞，其異常增生引起淋巴細(xì)胞亞群失衡、分泌炎癥細(xì)胞因子[5-6]，導(dǎo)致組織損傷。相關(guān)文獻(xiàn)報告體外培養(yǎng)的T-LGLL患者外周血T細(xì)胞分泌FasL、IL-18等炎癥因子的水平顯著增加[5]。Ribes等[6]報道含有克隆性T細(xì)胞的外周血單個核細(xì)胞培養(yǎng)上清液可促使腎小管上皮細(xì)胞從靜止?fàn)顟B(tài)到促炎狀態(tài)的表型轉(zhuǎn)換，其特征是核轉(zhuǎn)錄因子κB(NF-κB)核轉(zhuǎn)位和炎性細(xì)胞因子或趨化因子的過度表達(dá)，表明在腎臟沒有淋巴瘤細(xì)胞浸潤時，循環(huán)中的克隆性T細(xì)胞可通過激活腎小管上皮細(xì)胞或促進(jìn)具有抗腎臟細(xì)胞自身免疫反應(yīng)活性的T/B細(xì)胞群，導(dǎo)致炎癥損傷。近期報道的1例T-LGLL患者出現(xiàn)血尿、水腫及急性腎損傷，血清中抗GBM抗體陽性，腎臟組織病理活檢結(jié)果表現(xiàn)為典型抗GBM病，提出T-LGLL可合并抗GBM病導(dǎo)致腎損傷[7]。此外，也有病例報道提出腎臟淀粉樣變性(γ1重鏈型)可合并T-LGLL[8]。本例患者表現(xiàn)出腎小球毛細(xì)血管內(nèi)皮彌漫增生及腫脹病變，這是導(dǎo)致急性腎損傷的主要病理改變，而另一突出的病理表現(xiàn)是被膜下集中分布的缺血硬化的腎小球，提示上游中等血管病變導(dǎo)致局部缺血。T-LGL與血管病變的關(guān)系尚未十分清楚。Audemard等[9]曾總結(jié)11例LGLL合并血管炎患者，發(fā)現(xiàn)血管炎在LGLL中的發(fā)病率為1%，明顯高于普通人群，血管炎多累及小血管，偶也可見巨細(xì)胞動脈炎，皮膚或腎臟組織病理活檢結(jié)果可見白細(xì)胞碎裂性血管炎、膜增生性腎小球腎炎、毛細(xì)血管內(nèi)增生性腎小球腎炎及壞死性血管炎等，但均未觀察到異形淋巴細(xì)胞在病變血管周圍的浸潤。因受穿刺腎活檢取材的限制，我們無法觀察上游中等血管病變的性質(zhì)和程度。但本病例首次提出在T-LGLL患者的腎臟血管內(nèi)皮周圍可以觀察到T-LGL浸潤，并伴有相臨近的內(nèi)皮細(xì)胞增生，提示克隆性的細(xì)胞毒性T細(xì)胞作為效應(yīng)細(xì)胞可能引起血管內(nèi)皮損傷。

然而，導(dǎo)致本例T-LGLL患者發(fā)生急性腎損傷的原因較為復(fù)雜。T-LGLL因反復(fù)感染，可導(dǎo)致感染相關(guān)的腎臟疾病。本例患者出現(xiàn)低補體血癥，腎臟可見補體C3沉積、電子致密物系膜區(qū)沉積的增生性腎小球疾病表現(xiàn)，感染后腎炎診斷明確。此外，本例患者無低血壓表現(xiàn)，但出現(xiàn)血清尿素氮/肌酐比值顯著升高、鈉排泄分?jǐn)?shù)下降及低蛋白血癥，提示腎小球毛細(xì)血管內(nèi)皮病變、低蛋白血癥導(dǎo)致的腎灌注下降是加重T-LGLL患者腎損傷的原因之一。

本例男性患者有多發(fā)雙手指間關(guān)節(jié)疼痛、抗CCP抗體陽性，診斷為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。既往研究報道T-LGLL可合并多種自身免疫性疾病，其中最常見的是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，在T-LGLL中可達(dá)11%～36%，大部分發(fā)生在T-LGLL確診前[10]。且類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎同樣是以T細(xì)胞參與為主的自身免疫病，文獻(xiàn)報告克隆性T-LGL在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中的檢出率為3.6%，提示兩種疾病間存在關(guān)聯(lián)。Lamy等[11]認(rèn)為合并自身免疫性疾病是T-LGLL啟動治療的指征之一。

本例患者為少見T-LGLL引起的急性腎損傷，由此提示臨床醫(yī)生應(yīng)提高對血液病患者合并腎臟疾病的認(rèn)識，特別需要加強多學(xué)科之間的合作，以提高診斷的正確率。