鐘勝利 束燕雯 顧天偉 畢艷

患者，女，31歲，因“口干、多飲、多尿17年”于2019年2月1日至南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院門診就診?；颊?7年前因口干、多飲、多尿在外院行口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)，診斷為“糖尿病”，初步予以飲食及運動控制，監(jiān)測其空腹血糖為8～10 mmol/L(3.9～6.1 mmol/L，括號內(nèi)為正常參考值范圍，以下相同)，加用二甲雙胍0.5 g三餐前口服，患者后因嘔吐、腹痛等消化道反應(yīng)不能耐受，未規(guī)律服藥，血糖控制不佳，6年前起應(yīng)用門冬胰島素30早、晚餐前10～12 U皮下注射，血糖控制尚可，2019年調(diào)整降糖方案為地特胰島素10 U睡前皮下注射及二甲雙胍0.5 g早、晚餐前口服(因胃腸道癥狀間斷使用)，血糖控制仍不佳，為進一步調(diào)整血糖水平至南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院就診。既往史：脂肪肝病史，無胰腺炎及胰腺手術(shù)史?；颊呦底阍庐a(chǎn)，出生體重4.5 kg，出生時無低血糖史，生長發(fā)育與同齡人相當(dāng)。家族史：患者外公、母親、舅舅、爺爺、父親均患有糖尿病。患者父親為58歲男性，45歲診斷為糖尿病，起病初期間斷服用二甲雙胍，后改為三餐前門冬胰島素聯(lián)合睡前甘精胰島素方案；有糖尿病視網(wǎng)膜病變、糖尿病足、糖尿病周圍神經(jīng)病變、糖尿病腎病病史?；颊吣赣H為57歲女性，30歲診斷為糖尿病，間斷服用二甲雙胍，50歲起運用二甲雙胍聯(lián)合磺脲類及地特胰島素降糖；有糖尿病視網(wǎng)膜病變、糖尿病腎病、糖尿病周圍血管病變病史?；颊咄夤白娓?0歲左右發(fā)現(xiàn)糖尿病，10年后相繼去世(具體原因不詳)，患者家系系譜圖見圖1。體格檢查：體溫36.1 ℃，呼吸18次/分，血壓99/65 mmHg，脈搏91次/分，身高164 cm，體重67.8 kg，BMI 27.5 kg/m2，腹型肥胖，無黑棘皮征等胰島素抵抗體征，心、肺、腹體格檢查未見明顯異常，雙下肢無水腫，足背動脈搏動可捫及。輔助檢查：糖化血紅蛋白(HbA1c)12%(4.2～6.0%)；胰島自身抗體檢查結(jié)果均為陰性；空腹血糖13.0 mol/L(3.9～6.1 mmol/L)，標(biāo)準(zhǔn)餐后2 h血糖15.4 mmol/L(<7.8 mmol/L)；空腹C肽532.8 pmol/L(370.0～1 470.0 pmol/L)，餐后2 h C肽680.8 pmol/L(空腹C肽的3～5倍)；尿常規(guī)：尿葡萄糖(++++)，尿酮體(++)；甘油三酯0.78 mmol/L(0.56～1.70 mmo/L)，低密度脂蛋白膽固醇2.40 mmol/L(1.89～3.10 mmo/L)。完善糖尿病并發(fā)癥篩查：尿微量白蛋白/肌酐21.8 mg/g(0～30.0 mg/g)；免散瞳眼底照相結(jié)果：糖尿病視網(wǎng)膜病變1期。頸動脈超聲檢查結(jié)果未見特殊異常。四肢踝動脈肱動脈收縮壓比值(ABI)、糖尿病足經(jīng)皮氧分壓監(jiān)測檢查結(jié)果未見異常。肌電圖檢查結(jié)果：左側(cè)尺神經(jīng)感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度(SCV)正常，感覺神經(jīng)動作電位(SNAP)波幅降低，余被檢上下肢感覺神經(jīng)及運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度及波幅在正常范圍內(nèi)?；颊咂鸩∧挲g<25歲，有糖尿病家族史且呈常染色體顯性遺傳，起病后不依賴胰島素治療，符合青少年起病的成人型糖尿病(MODY)臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)。據(jù)MODY概率計算器測算[1]，患者的MODY陽性預(yù)測值為75.5%，建議進一步行基因檢測篩查單基因糖尿病，予完善基因檢測?；驕y序分析結(jié)果顯示：1.KCNJ11基因有第1外顯子c.11G>A，導(dǎo)致第4號氨基酸由精氨酸變異為組氨酸(p.R4H)，為錯義突變，在正常人群數(shù)據(jù)庫中的頻率為0.000 01，為低頻變異(PM2)；生物信息學(xué)蛋白功能預(yù)測軟件SIFT、PolyPhen2、MutationTaster、GERP++、Revel均預(yù)測為有害(PP3)；HGMD數(shù)據(jù)庫無該位點的相關(guān)性報道；經(jīng)家系驗證分析，患者母親該位點雜合變異；2.PAX4基因第5外顯子c.776C>A，導(dǎo)致第259號氨基酸由絲氨酸變異為酪氨酸(p.S259Y)，為錯義突變。在正常人群數(shù)據(jù)庫中的頻率為0.000 10，為低頻變異(PM2)；生物信息學(xué)蛋白功能預(yù)測軟件PolyPhen2、GERP++預(yù)測為有害，SIFT、MutationTaster、Revel均預(yù)測為良性；HGMD數(shù)據(jù)庫無該位點的相關(guān)性報道；經(jīng)家系驗證分析，患者父親該位點雜合變異(圖2)。結(jié)合患者病史特點、基因檢測結(jié)果及家系驗證情況，修正診斷為KCNJ11-MODY合并PAX4-MODY。根據(jù)診斷調(diào)整治療方案，因患者二甲雙胍不耐受，同時考慮患者體型超重，且飲食控制一般，調(diào)整降糖方案為格列齊特緩釋片90 mg、達格列凈10 mg聯(lián)合利拉魯肽1.8 mg均每日1次，使用2周后患者自測空腹血糖4.0～5.0 mmol/L。2019年7月復(fù)查BMI 24.3 kg/m2,HbA1c 7.0%，行標(biāo)準(zhǔn)饅頭餐試驗：空腹血糖7.2 mmol/L，餐后2 h血糖9.3 mmol/L，空腹C肽607.5 pmol/L，餐后2 h C肽1 553.0 pmol/L。2020年2月起因疫情停用利拉魯肽，2020年8月至南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院門診復(fù)診BMI 25.2 kg/m2,空腹血糖9.3 mmol/L，餐后2 h血糖14.6 mmol/L，空腹C肽475.0 pmol/L，餐后2 h C肽1 134.0 pmol/L，HbA1c 8.9%，后予加用利拉魯肽1.2 mg每日1次?；颊卟煌瑫r間的胰島功能及血糖水平見表1。患者重新使用胰高血糖素樣肽-1受體激動劑(GLP-1RA)后體重較前下降，血糖和HbA1c控制水平亦較前好轉(zhuǎn)。

圖1 患者家系系譜圖：先證者Ⅲ-1、先證者父親Ⅱ-6及先證者母親Ⅱ-7均與先證者存在相同突變，余家系成員未進行基因檢測(箭頭表示先證者，圓圈表示女性，方框表示男性，空心表示血糖正常，實心表示臨床診斷糖尿病，斜杠表示去世個體)

圖2 患者及其家屬二代測序分析結(jié)果：A1：先證者KCNJ11基因第1外顯子c.11G>A雜合突變；A2：先證者PAX4基因第9外顯子c.776C>A雜合突變；B：患者母親KCNJ11基因第1外顯子c.11G>A雜合突變；C：患者父親PAX4基因第9外顯子c.776C>A雜合突變

表1 患者不同時間的胰島功能及血糖水平

討 論

MODY是一組分子病因明確的特殊類型糖尿病，其致病基因編碼的蛋白包括調(diào)控胰島β細(xì)胞分化、發(fā)育的轉(zhuǎn)錄因子，參與糖、脂代謝的關(guān)鍵酶以及調(diào)控胰島素分泌的K+ATP通道亞單位的組成蛋白，其臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)為：有連續(xù)三代及以上的糖尿病家族史并呈常染色體顯性遺傳，至少1人起病年齡<25歲，起病 5年內(nèi)不依賴胰島素且無酮癥傾向。迄今已發(fā)現(xiàn)14種基因與MODY相關(guān)，其中KCNJ11-MODY及PAX4-MODY較為少見[2]。本文首次報道了KCNJ11及PAX4雙基因突變致MODY家系一例，其中先證者的KCNJ11基因突變及PAX4基因突變分別遺傳自其父母，既往文獻尚無相關(guān)報道。

PAX4-MODY由PAX4基因突變導(dǎo)致，由Plengvidhya等[3]于2019年首次發(fā)現(xiàn)。PAX4基因位于染色體7q32，跨度5.6 kb，包含9個外顯子；作為胰島激素關(guān)鍵抑制基因，PAX4下調(diào)胰高血糖素和胰島素的表達,也抑制了胰島淀粉樣蛋白和葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白2的表達。PAX4基因在靶基因啟動子的調(diào)控中起雙重作用，即通過胰高血糖素、胰島素、生長抑素、胰島淀粉樣多肽(IAPP)和生長素釋放肽啟動子的反式抑制及c-myc和Bcl-xL啟動子的反式激活，促進胰島增殖及保護細(xì)胞免受應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡[4]。PAX4基因敲除可導(dǎo)致兔的持續(xù)高血糖甚至死亡，此外還觀察到包括糖尿病腎病、肝病、肌病和心肌病的發(fā)生。Sujjitjoon等[5]報道的PAX4 IVS7-1G>A突變的MODY家系存在嚴(yán)重糖尿病并發(fā)癥，該家系中先證者妹妹10年內(nèi)即出現(xiàn)視網(wǎng)膜病變和腎病，家系中大多數(shù)患者患有糖尿病并發(fā)癥，包括視網(wǎng)膜病變和腎病，而部分親屬死于終末期腎病。其并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展可能與長期高糖毒性及受影響組織中突變型PAX4的有害作用有關(guān)。本文報道的先證者及父親均存在PAX4基因突變。先證者父親起病10年即出現(xiàn)糖尿病視網(wǎng)膜病變，起病13年后出現(xiàn)糖尿病足并行左腳拇趾截斷術(shù)，且合并糖尿病周圍神經(jīng)病變、糖尿病腎病等多種并發(fā)癥。先證者目前已出現(xiàn)糖尿病視網(wǎng)膜病變。KCNJ11-MODY由KCNJ11基因突變所致，由Bonnefond等[6]于2012年首次報道，KCNJ11基因位于染色體11p15.5～12.2，與ABCC8基因共同編碼K+ATP通道中的磺脲類受體1(SUR1)和內(nèi)向整流鉀通道Kir6.2,KCNJ11基因突變通過破壞K+通道的活性導(dǎo)致葡萄糖刺激的胰島素分泌缺陷。其功能激活突變和功能失活突變分別導(dǎo)致高胰島素血癥及糖尿病(新生兒糖尿病或MODY)[7-9]。本文報道的先證者及母親均存在KCNJ11基因突變。

KCNJ11-MODY患者對磺脲類藥物敏感，其可直接作用于磺脲類受體，通過關(guān)閉K+ATP通道，促進胰島素分泌，但不同突變其敏感程度大不相同[10-11]，攜帶C166Y、I296L、L164P、T293N等突變位點的患者應(yīng)用磺脲單藥治療效果欠佳[12]。一項納入81例KCNJ11突變患者、中位隨訪時間為10年的研究發(fā)現(xiàn)，在服用磺酰脲類藥物的患者中，93%能維持良好的血糖控制水平(隨訪時中位HbA1c為6.4%)[13]。多項研究表明，長期磺脲類藥物治療對KCNJ11相關(guān)糖尿病患者是一種可持續(xù)和安全的治療，表現(xiàn)為內(nèi)源性胰島素生成的明顯恢復(fù)，從而使大多數(shù)患者的血糖得到良好控制[14]。由于PAX4-MODY較為少見，與其治療及預(yù)后隨訪相關(guān)的報道也較少，有文獻指出，PAX4-MODY患者起病初期可通過飲食及口服降糖藥物控制血糖，后期則依賴胰島素治療[15]。該患者初診時曾使用胰島素控制血糖，但效果欠佳。在明確診斷后予磺脲類藥物格列齊特降糖治療，考慮患者超重、平時飲食控制一般，且二甲雙胍不耐受，即使最低劑量仍出現(xiàn)惡心嘔吐等胃腸道反應(yīng)，磺脲單藥降糖效果可能不佳，且長期使用可能會進一步增加體重，故予聯(lián)合應(yīng)用達格列凈及利拉魯肽控制血糖。胰升糖素樣肽1受體激動劑(GLP-1RA)、二肽基肽酶4抑制劑(DPP-4i)及鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑(SGLT2i)等新型降糖藥物在常見MODY亞型中的治療效果已有相關(guān)文獻報道[16]，但多集中于常見的HNF1α-MODY、GCK-MODY和HNF4α-MODY中，在PAX4-MODY及KCNJ11-MODY中的治療經(jīng)驗有限。Jamaluddin等[17]指出，PAX4、KCNQ1、TCF7L2、KCNJ11、ABCC8、MTNR1B等基因突變可能影響DPP-4i的療效。通過隨訪我們觀察到，本例患者在調(diào)整治療半年后血糖基本達標(biāo)，且體重較前明顯下降，提示降糖方案有效。同時患者因疫情原因停用GLP-1RA半年后不僅出現(xiàn)體重反彈，且血糖控制欠佳，重新使用GLP-1RA后體重較前下降，血糖和HbA1c控制水平亦較前好轉(zhuǎn)，也間接提示新型降糖藥物在該特殊類型糖尿病患者中具有較好療效。

綜上所述，我們首次報道了1例PAX4-MODY合并KCNJ11-MODY，提示MODY患者可同時存在多個基因突變，兩個MODY家系在世系婚配過程中可能出現(xiàn)融合。同時，我們通過對先證者的臨床特征及治療轉(zhuǎn)歸進行分析，為少見MODY亞型的臨床診治提供參考，對新型降糖藥物在MODY患者的應(yīng)用具有一定啟示。