陳星均 羅敏 木尼熱·阿地力江 連江山 張永萍

布魯菌病(簡(jiǎn)稱布病)是由布魯菌引起的常見(jiàn)動(dòng)物源性傳染病之一，在臨床上以長(zhǎng)期發(fā)熱、多汗、關(guān)節(jié)肌肉疼痛及肝、脾、淋巴結(jié)腫大為特點(diǎn)。布病也是多系統(tǒng)性疾病，臨床表現(xiàn)多樣且缺乏特異性，幾乎可以影響全身各個(gè)器官和系統(tǒng)，引起多種并發(fā)癥，包括布病性脊柱炎、布病性關(guān)節(jié)炎、布病性腦膜炎、布病性心內(nèi)膜炎及布病性睪丸炎等，容易導(dǎo)致漏診誤診，嚴(yán)重影響人民健康[1]。本文通過(guò)收集相關(guān)資料，就人感染布病的研究進(jìn)展展開(kāi)綜述。

一、病原學(xué)及流行病學(xué)特點(diǎn)

布魯菌是一種兼性細(xì)胞內(nèi)革蘭陰性菌，可在巨噬細(xì)胞中存活并繁殖，具有無(wú)莢膜和觸酶、氧化酶陽(yáng)性的特點(diǎn)。布魯菌的生長(zhǎng)要求營(yíng)養(yǎng)條件高，培養(yǎng)的最大特點(diǎn)是生長(zhǎng)緩慢，主要是遲滯期長(zhǎng)和每分裂1次所需的時(shí)間長(zhǎng)。布魯菌每分裂1次需132～227分鐘，尤其是剛從機(jī)體或外環(huán)境中新分離出來(lái)的最初幾代培養(yǎng)生長(zhǎng)更加緩慢。目前已確認(rèn)的布魯菌屬有9種，其中5種可感染人類，即牛種布魯菌、羊種布魯菌、豬種布魯菌、綿羊種布魯菌和犬種布魯菌，其中羊種侵襲力和致病力最強(qiáng)，最易引起人類布病暴發(fā)和流行。布病傳播途徑主要為直接接觸和經(jīng)消化道進(jìn)食帶菌乳制品或動(dòng)物制品感染，其次為經(jīng)呼吸道吸入帶有布魯菌的飛沫、塵?；驓馊苣z感染，同時(shí)有研究表明布病的傳播與輸血、骨髓移植、母乳喂養(yǎng)及性行為均相關(guān)[2-3]。

布病在我國(guó)主要分布于西北、內(nèi)蒙等牧區(qū)，90年代中期起，布病成為報(bào)告發(fā)病率上升速度最快的傳染病之一[4]。崔步云等[5]的研究結(jié)果顯示，自2005年起我國(guó)布病發(fā)病率逐年上升，雖然2015年后發(fā)病數(shù)下降但發(fā)病率仍較高，同時(shí)波及省份逐年升高，布病疫情向南方擴(kuò)散。全球約200個(gè)國(guó)家和地區(qū)中，170多個(gè)國(guó)家和地區(qū)報(bào)告了布病。布病在全球主要集中于地中海盆地國(guó)家，還有南美洲和中美洲、亞洲、非洲、加勒比和近東國(guó)家[6]。

二、臨床表現(xiàn)

布病是一種全身性疾病，布魯菌侵犯人體后能引起全身各個(gè)系統(tǒng)的損害，可出現(xiàn)多種多樣的臨床癥狀和體征，缺乏特異性的臨床表現(xiàn)。發(fā)熱是布病患者最常見(jiàn)的癥狀，急性期患者基本都出現(xiàn)發(fā)熱，慢性活動(dòng)型患者絕大多數(shù)也出現(xiàn)發(fā)熱，而慢性穩(wěn)定型患者出現(xiàn)發(fā)熱相對(duì)較少。波狀熱是布病患者典型的熱型，但目前臨床上規(guī)律的波狀熱較少見(jiàn)。大多數(shù)布病患者有乏力癥狀，可出現(xiàn)在急性期退熱以后，特別是大汗以后。慢性期患者臨床表現(xiàn)可僅為乏力癥狀；急性期患者大部分都有出汗，且出汗非常嚴(yán)重，大多伴有發(fā)熱，熱退時(shí)更加明顯，有些患者在發(fā)熱之前可伴有畏寒寒戰(zhàn)。布病患者還可出現(xiàn)骨關(guān)節(jié)和肌肉疼痛，慢性病患者有不同程度的心血管損害，布魯菌可累及心內(nèi)膜、心肌、心包膜，發(fā)生特異性的心內(nèi)膜炎、心肌炎、心包炎。布魯菌可損害周圍神經(jīng)，也可損害中樞神經(jīng)，急性期周圍神經(jīng)損害可表現(xiàn)為神經(jīng)痛，如侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)可導(dǎo)致腦炎、腦膜炎、脊髓炎等。布魯菌侵犯泌尿生殖系統(tǒng)后男性可表現(xiàn)為睪丸炎或者附睪炎，妊娠女性則可導(dǎo)致早產(chǎn)、流產(chǎn)和死胎現(xiàn)象。急性期布病患者可合并肺炎、支氣管炎，表現(xiàn)為咳嗽咳痰，也可合并食欲減退、腹脹、噯氣、腹瀉等消化道癥狀，還可導(dǎo)致肝臟損害，但布病導(dǎo)致的肝臟損害一般表現(xiàn)較輕，僅表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶的升高[3，7]。

三、診斷

布病的診斷應(yīng)具備篩查試驗(yàn)或確診試驗(yàn)陽(yáng)性，同時(shí)有流行病學(xué)、疫區(qū)接觸史或具有該病臨床表現(xiàn)并排除其他疑似疾病[4]。成年布病患者最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)是發(fā)熱、肌肉疼痛、關(guān)節(jié)痛和多汗。兒童皮疹、呼吸系統(tǒng)和心臟并發(fā)癥及睪丸炎的發(fā)生率較高，相比成人較少出現(xiàn)發(fā)冷、頭痛和體重減輕[8]。妊娠女性患布病可表現(xiàn)為非特異性流感樣癥狀，最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)是發(fā)熱、關(guān)節(jié)腫痛、出汗，這與一般成人布病患者癥狀相同。有報(bào)道認(rèn)為布病中妊娠女性出現(xiàn)背痛的比例遠(yuǎn)高于一般患者(36.3%比28.0%)[9]，且妊娠可伴出汗、背痛等癥狀，易導(dǎo)致誤診或延誤診斷[10]。

1.細(xì)菌培養(yǎng)

由于布病臨床表現(xiàn)存在非特異性，使得診斷中病原學(xué)檢測(cè)尤為重要，目前常見(jiàn)的監(jiān)測(cè)方法主要是血培養(yǎng)、血清學(xué)診斷技術(shù)和分子生物學(xué)檢測(cè)，其中細(xì)菌培養(yǎng)為布病診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，培養(yǎng)的陽(yáng)性率受標(biāo)本種類、培養(yǎng)方法、疾病分期、分類及抗菌藥物使用等多種因素影響。理論上，由于布魯菌在網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)中繁殖和聚集，因此，培養(yǎng)富含巨噬細(xì)胞的組織可能會(huì)增加陽(yáng)性率。劉文靜等[11]對(duì)2009～2018年北京協(xié)和醫(yī)院布病感染標(biāo)本分析后發(fā)現(xiàn)，骨髓培養(yǎng)陽(yáng)性率高于血培養(yǎng)，腦脊液陽(yáng)性率最低。楊銘等[12]研究發(fā)現(xiàn)骨髓培養(yǎng)陽(yáng)性報(bào)警時(shí)間快于血培養(yǎng)，而宋文鋒等[13]認(rèn)為二者陽(yáng)性報(bào)警時(shí)間相近，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但無(wú)論選取何種標(biāo)本類型，均應(yīng)早期留取培養(yǎng)標(biāo)本，而臨床中血培養(yǎng)標(biāo)本較易獲取，且因布魯菌對(duì)培養(yǎng)要求苛刻、生長(zhǎng)緩慢等特點(diǎn)，臨床工作中對(duì)于高度懷疑患者應(yīng)早期、反復(fù)、多次送檢培養(yǎng)，局限病灶應(yīng)取對(duì)應(yīng)部位的組織送檢，必要時(shí)可要求延長(zhǎng)培養(yǎng)時(shí)間以提高檢出率[11,14]。

2.血清學(xué)診斷技術(shù)

細(xì)菌培養(yǎng)陽(yáng)性率低、耗時(shí)長(zhǎng)，而布病防控關(guān)鍵在于快速而精確的診斷，因此血清學(xué)是不可或缺的檢測(cè)手段，尤其在流行地區(qū)具有很高的陰性預(yù)測(cè)價(jià)值。傳統(tǒng)血清學(xué)檢查如用于大面積篩查的平板凝集試驗(yàn)(PAT)是定性試驗(yàn)之一，有一定的特異性，敏感度較高，操作簡(jiǎn)便，反應(yīng)結(jié)果迅速，無(wú)法作為確診依據(jù)；試管凝集試驗(yàn)(SAT)是定量試驗(yàn)，為我國(guó)法定的布病確診實(shí)驗(yàn)；虎紅平板凝集試驗(yàn)(RBPT)是一種較好的初篩方法，可用于大面積的檢疫檢驗(yàn)[15]；抗人球蛋白試驗(yàn)(CT)用于檢測(cè)布魯菌感染后血清的不完全抗體，可作為SAT檢測(cè)的補(bǔ)充，多用于慢性感染的診斷，敏感度和特異度高，但過(guò)程較為復(fù)雜，其中Coombs試驗(yàn)(CGT)目前最為常用[16]。Borsa等[17]對(duì)150例布病患者的血液標(biāo)本進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)CGT可用于發(fā)現(xiàn)漏檢的RBPT陰性患者標(biāo)本，且反應(yīng)速度快，可用作快速篩選試驗(yàn)。補(bǔ)體結(jié)合試驗(yàn)(CFT)目前被公認(rèn)為是在診斷個(gè)體動(dòng)物和患者的現(xiàn)代診斷試驗(yàn)中最可靠的一種，特異度較好、敏感度較差，其缺點(diǎn)是操作技術(shù)復(fù)雜，不易作為篩檢方式，但可以在初篩的基礎(chǔ)上用該試驗(yàn)作為判定依據(jù)[18]；酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)是敏感度與特異度兼聚的一種監(jiān)測(cè)方法，可用于篩選試驗(yàn)及初步診斷[15]，也可直接檢測(cè)腦脊液(CSF)樣本，用于神經(jīng)型布病診斷[19]。Brucellacapt是基于免疫捕獲-凝集技術(shù)的布病診斷方法，其快速簡(jiǎn)單，且敏感度和特異度高，適合急性期和愈后隨訪[16]。Peeridogaheh等[20]對(duì)11例布魯菌血培養(yǎng)陽(yáng)性患者的血清進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)Brucellacapt全部呈陽(yáng)性，敏感度優(yōu)于ELISA，說(shuō)明Brucellacapt是在布病流行區(qū)進(jìn)行診斷的有力工具。免疫膠體金技術(shù)(ICG)是應(yīng)用于抗原抗體的一種新型的免疫標(biāo)記技術(shù)，該方法不僅具有試劑敏感、特異的優(yōu)點(diǎn)，且血清用量更少，操作更為簡(jiǎn)便，適合于布病的診斷、流行病學(xué)調(diào)查及現(xiàn)場(chǎng)應(yīng)用。熒光偏振試驗(yàn)(FPA)具有較高的敏感度和特異度，被認(rèn)為是與ELISA相當(dāng)?shù)脑囼?yàn)，是最有實(shí)用價(jià)值的布魯菌血清學(xué)抗體檢測(cè)方法，可作為常用的篩選試驗(yàn)診斷布病。血清學(xué)診斷技術(shù)是間接診斷布病的方式，旨在檢測(cè)患者血清中的特異性布病抗體。然而，因臨床和流行病學(xué)特征不同及實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)誤差等因素，血清學(xué)診斷技術(shù)的試驗(yàn)結(jié)果解讀仍存在爭(zhēng)議[21]。血清學(xué)檢測(cè)的主要缺點(diǎn)是特異度低，尤其是在反復(fù)接觸布魯菌的患者中，區(qū)分現(xiàn)癥感染與既往感染存在困難，可能出現(xiàn)假陽(yáng)性[22]。由于與其他細(xì)菌物種的交叉反應(yīng)，血清學(xué)檢測(cè)結(jié)果在疾病早期也表現(xiàn)出低敏感性和次優(yōu)特異性。血清學(xué)檢測(cè)假陰性結(jié)果的其他主要原因是前帶效應(yīng)、低親和力抗體和犬雙歧桿菌感染[23]。盡管如此，血清學(xué)診斷技術(shù)在布病診斷中仍不可或缺。

3.分子生物學(xué)方法

核酸擴(kuò)增實(shí)驗(yàn)(NAATs)的特點(diǎn)是迅速、敏感度和特異度高，但由于該方法是對(duì)DNA片段進(jìn)行擴(kuò)增后檢測(cè)，DNA片段可能來(lái)自感染的病原體，也可能來(lái)自非致病菌或已滅活的DNA，并不一定代表存在活動(dòng)性感染[24]?？捎糜谠\斷布病的商業(yè)NAAT有限，已發(fā)表的用于評(píng)估商業(yè)和自制分子檢測(cè)的不同性能的比較研究很少，現(xiàn)有的研究因樣本量小說(shuō)服力有限[25]。分子生物學(xué)方法的推廣仍然存在諸多挑戰(zhàn)。因此，現(xiàn)階段血培養(yǎng)和血清學(xué)檢測(cè)的間接方法仍然是布病實(shí)驗(yàn)室診斷的主要工具和布魯菌感染隨訪的首選方法。

四、治療

1.急、慢性布病的治療

布病治療原則與結(jié)核治療原則類似，早期、聯(lián)合、足量、足療程用藥，必要時(shí)延長(zhǎng)療程以防止復(fù)發(fā)及慢性化，目前建議聯(lián)合治療，單一抗生素治療復(fù)發(fā)率高[26]。目前推薦的方案為多西環(huán)素聯(lián)合利福平、多西環(huán)素聯(lián)合鏈霉素、多西環(huán)素聯(lián)合慶大霉素，6周為1個(gè)療程。有研究表明,多西環(huán)素聯(lián)合鏈霉素的復(fù)發(fā)率低于多西環(huán)素聯(lián)合利福霉素(5.3%比16.0%)，多西環(huán)素聯(lián)合鏈霉素治療效果較好[27]。Ersoy等[28]認(rèn)為二者復(fù)發(fā)率無(wú)明顯差別。

2.并發(fā)癥患者的治療

(1)合并脊柱炎、骶髂關(guān)節(jié)炎：目前暫無(wú)針對(duì)骨關(guān)節(jié)布病的標(biāo)準(zhǔn)療法，有研究表明鏈霉素(每天1 g)加強(qiáng)力霉素(每次50 mg，每日2次)加利福平(每天15 mg/kg)共使用6個(gè)月的三聯(lián)療法療效較好[29]。Ulu-Kilic等[30]和Bayindir等[31]使用這種方案發(fā)現(xiàn)了相似結(jié)果。相比之下，多西環(huán)素聯(lián)合利福平雙重治療常導(dǎo)致布病復(fù)發(fā)[31-32]。當(dāng)引起神經(jīng)根壓迫癥狀及膿腫形成時(shí)，外科手術(shù)可進(jìn)一步干預(yù)，改善患者預(yù)后。

(2)合并腦膜炎、腦膜腦炎：神經(jīng)型布病是復(fù)雜性布病中的一類，建議采用三聯(lián)藥物治療，選擇易透過(guò)血腦屏障的藥物，國(guó)家疾病控制中心(CDC)建議使用口服強(qiáng)力霉素，劑量為每天2～4 mg/kg，最多200 mg/d，分兩次服用或四環(huán)素30～40 mg/kg，每天最多2 g，分四次服用和利福平15～20 mg·kg-1·d-1，單劑量最多600～900 mg/d，持續(xù)6周。如果禁用四環(huán)素類藥物，可使用甲氧芐啶-磺胺甲惡唑(TMP-SMZ)聯(lián)合治療[33]，治療的前2周還可使用鏈霉素或慶大霉素。建議腦膜腦炎患者治療持續(xù)時(shí)間為4～6個(gè)月，可減低其病死率[34]，但應(yīng)注意其耳毒性。同時(shí)目前認(rèn)為頭孢曲松治療腦膜腦炎同樣有效[35]，可以2 g的劑量每天2次靜脈內(nèi)給藥。如患者對(duì)頭孢曲松過(guò)敏，則每天給予鹽酸左氧氟沙星0.4 g靜脈注射1次，持續(xù)4～6周[36]。大多數(shù)專家建議在神經(jīng)型布病中使用激素，其已被證明可降低長(zhǎng)期并發(fā)癥的發(fā)生率，同時(shí)對(duì)毒素累及組織具有保護(hù)作用。激素的使用應(yīng)在抗菌治療前幾個(gè)小時(shí)開(kāi)始，以避免目標(biāo)細(xì)菌釋放的毒素可能產(chǎn)生的不良反應(yīng)；可能最適用于并發(fā)虹膜炎、視乳頭水腫、脊髓病、多發(fā)性神經(jīng)病和(或)顱神經(jīng)麻痹的神經(jīng)布病[37]。

(3)合并心內(nèi)膜炎：布病導(dǎo)致的心內(nèi)膜炎占布病病死率的80%[38]，目前有關(guān)布病心內(nèi)膜炎研究多為病例報(bào)告或小型病例系列，主要治療方式為抗菌藥物聯(lián)合手術(shù)治療；布病心內(nèi)膜炎治療應(yīng)早期、聯(lián)合、足量、足療程[39]，但目前治療療程的確定仍存在較大爭(zhēng)議。布病共識(shí)建議采用多西環(huán)素+利福平+復(fù)方新諾明(6周～6個(gè)月)聯(lián)合慶大霉素(2～4周)四聯(lián)治療。相關(guān)研究結(jié)果指出氧氟沙星、環(huán)丙沙星等喹諾酮類藥物是布病聯(lián)合治療的替代藥物[4,40]。對(duì)于達(dá)到手術(shù)指征患者應(yīng)盡早手術(shù)以降低死亡率，國(guó)外學(xué)者對(duì)308例布病性心內(nèi)膜炎患者進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)手術(shù)聯(lián)合藥物治療組患者病死率僅為6.7%，而單純藥物治療組達(dá)32.7%[41]。術(shù)后的抗生素治療方案暫無(wú)定論，現(xiàn)階段布病性心內(nèi)膜炎的診斷及治療仍存在較大挑戰(zhàn)。

(4)合并肝損害：Tuohutaerbieke等[42]選取了2015～2019年新疆沙灣縣人民醫(yī)院收治的782例布病患者，其中71例發(fā)生了藥物性肝損害，這些患者均以利福平為首選藥物，與其他523例肝功能正常的患者進(jìn)行比較后發(fā)現(xiàn)，藥物性肝炎的發(fā)生率約為9.08%，其中肝細(xì)胞損傷是最常見(jiàn)的類型(61.97%)，其次是混合型(23.94%)和膽汁淤積型(14.08%)，肥胖、酗酒和血清白蛋白降低是布病患者發(fā)生藥物性肝損傷(DILI)風(fēng)險(xiǎn)的重要預(yù)測(cè)因素。同時(shí)有研究證明布魯菌感染期間肝星狀細(xì)胞自噬通路的激活可能通過(guò)誘導(dǎo)纖維化來(lái)減輕炎癥性肝損傷[43]。常彩花等[7]分析了伴有肝損害的301例急性布病患者的流行病學(xué)和臨床特征，發(fā)現(xiàn)布病肝功能損害主要以輕至中度的ALT/AST升高及白蛋白降低為主，在保肝治療的基礎(chǔ)上予常規(guī)抗菌藥物治療可恢復(fù)正常。臨床上對(duì)患有基礎(chǔ)肝病或治療前本就肝功能異常患者選擇利福平時(shí)應(yīng)慎重。

3.特殊人群布病的治療

(1)妊娠女性：目前妊娠期布病的治療仍存在挑戰(zhàn)，系統(tǒng)評(píng)價(jià)及數(shù)據(jù)分析的相關(guān)文獻(xiàn)較少[44]。利福平是布病妊娠女性所有可用抗生素中最安全的一種[45]。我國(guó)2017版布病專家共識(shí)建議對(duì)于妊娠12周后的女性可采用利福平聯(lián)合復(fù)方新諾明(TMP-SMX)，療程為4～6周[4,46]，但需注意TMP-SMX與新生兒黃疸有關(guān)，不建議在妊娠第36周后使用[47]；如仍需使用TMP-SMX，需注意補(bǔ)充葉酸。頭孢曲松同樣可作為聯(lián)合治療選擇之一，且頭孢曲松聯(lián)合利福平效果優(yōu)于TMP-SMX聯(lián)合利福平[48]。

(2)兒童：由于多西環(huán)素存在牙齒染色的風(fēng)險(xiǎn)，不建議8歲以下兒童使用，建議使用慶大霉素聯(lián)合利福平。8歲以上兒童布病的最佳治療仍然基于強(qiáng)力霉素與利福平或鏈霉素或慶大霉素的傳統(tǒng)組合[49]。同時(shí)喹諾酮類對(duì)軟骨有損害，新生兒無(wú)法使用磺胺類藥物；三聯(lián)方案的長(zhǎng)期給藥方式可用于神經(jīng)布病，必要時(shí)可延長(zhǎng)療程[50]。

(3)復(fù)發(fā)：部分文獻(xiàn)認(rèn)為復(fù)發(fā)與用藥不規(guī)范、療程不足、耐藥等多因素相關(guān)，目前有結(jié)果發(fā)現(xiàn)潛伏結(jié)核感染(LTBI)、蛔蟲(chóng)病和抑酸藥物的使用均是影響治療效果的不良因素[51]，治療上通常建議延長(zhǎng)療程，但目前延長(zhǎng)療程時(shí)間無(wú)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)支持。

(4)耐藥菌：耐藥是抗生素使用中的一大難題，哈薩克斯坦的一項(xiàng)研究對(duì)329株臨床分離的布魯菌進(jìn)行了四環(huán)素、慶大霉素、強(qiáng)力霉素、鏈霉素和利福平的敏感性研究，發(fā)現(xiàn)所有菌株均對(duì)鏈霉素、四環(huán)素和強(qiáng)力霉素敏感。97.3%的布魯菌分離株對(duì)慶大霉素敏感，但只有37.4%的分離株對(duì)利福平敏感，其中21.9%的分離株具有中等耐藥性，26.4%的分離株對(duì)利福平耐藥[52]。伊朗一項(xiàng)研究對(duì)360個(gè)血液樣本進(jìn)行耐藥檢測(cè)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)對(duì)利福平和氨芐西林舒巴坦存在耐藥情況[53]。我國(guó)一項(xiàng)研究在內(nèi)蒙地區(qū)患者中分離出85例分離株，研究其對(duì)9種抗生素的抗菌敏感性，發(fā)現(xiàn)所有測(cè)試的分離株均對(duì)米諾環(huán)素、司帕沙星、強(qiáng)力霉素、四環(huán)素、環(huán)丙沙星、慶大霉素和左氧氟沙星敏感，僅1.0%(1/85)對(duì)利福平耐藥，7.0%(6/85)對(duì)TMP-SMX耐藥。但在對(duì)利福平具有抗性的單個(gè)分離株中未觀察到rpoB基因突變[54]。由于布病實(shí)驗(yàn)室要求高，大部分醫(yī)院無(wú)檢測(cè)能力，但臨床中反復(fù)復(fù)發(fā)或治療效果欠佳的患者必要時(shí)可進(jìn)一步完善耐藥檢測(cè)以調(diào)整用藥。

五、未來(lái)與展望

布病不僅是對(duì)畜牧業(yè)的威脅，也是全球公共衛(wèi)生問(wèn)題，目前布病診治過(guò)程仍存在較大的挑戰(zhàn)：(1)布病防控的關(guān)鍵在于快速準(zhǔn)確的診斷，雖然目前有多種檢測(cè)方式，但各有缺點(diǎn)，分子檢測(cè)方式需進(jìn)一步優(yōu)化，制定更好的標(biāo)準(zhǔn)以指導(dǎo)臨床鑒別布病類型；(2)缺乏有效客觀的療效監(jiān)測(cè)指標(biāo)：血培養(yǎng)陽(yáng)性是布病診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，但其敏感度低、耗時(shí)長(zhǎng)，陽(yáng)性結(jié)果與病情嚴(yán)重程度無(wú)關(guān)，陰性結(jié)果也不能作為排除感染的依據(jù)，無(wú)法作為療效評(píng)價(jià)指標(biāo)。血清學(xué)檢測(cè)特異性大，難以區(qū)分抗體類型、現(xiàn)癥感染與既往感染，復(fù)雜布病及慢性布病患者中假陰性率高，PCR無(wú)法區(qū)分活菌與死菌，且未建立標(biāo)準(zhǔn)，仍需客觀指標(biāo)指導(dǎo)臨床治療療程的確定，開(kāi)展新療效評(píng)價(jià)指標(biāo)研究應(yīng)作為日后工作的重點(diǎn)之一；(3)臨床上存在反復(fù)感染患者，部分進(jìn)展成慢性，而目前影響布病療效及導(dǎo)致其復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素尚不明確，缺乏相關(guān)研究報(bào)道，且部分復(fù)雜性布病治療療程尚無(wú)大型研究及治療標(biāo)準(zhǔn)指導(dǎo)；(4)耐藥已成為抗生素藥物使用中的一大難題，我國(guó)是抗生素應(yīng)用大國(guó)，布病治療過(guò)程中同樣存在耐藥，但由于布病培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)室要求高，污染危害大，多數(shù)醫(yī)院不具備布魯菌鑒定及藥敏操作條件，布病治療中的耐藥問(wèn)題仍需關(guān)注。