馬 駿，袁光達(dá)，朱棟麟，謝宏亞，魏騰騰，張傳煜，楊 勇

南京醫(yī)科大學(xué)附屬蘇州醫(yī)院胸外科，江蘇 蘇州 215001

SMARCA4 缺失的原發(fā)性胸部肉瘤是一類罕見原發(fā)于胸腔的惡性腫瘤，組織學(xué)上具有橫紋肌樣形態(tài)特征，并具有特征性免疫表型和分子型。我國(guó)目前僅有6 例報(bào)道［1-2］。第5 版世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）胸部腫瘤分類新增的腫瘤類型中，胸部SMARCA4 缺陷型未分化腫瘤占據(jù)其一。SMARCA4基因編碼在非小細(xì)胞肺癌（non-smallcell lung cancer，NSCLC）的突變率為3%～8%，其純合缺失、融合或截短突變與蛋白的缺失及更高的腫瘤突變負(fù)荷緊密聯(lián)系［3-4］。SMARCA4缺陷型NSCLC與SMARCA4缺陷型胸部肉瘤的對(duì)比分析與鑒別也是近年來的研究熱點(diǎn)。該型腫瘤臨床侵襲性強(qiáng)，易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，其治療原則首選根治性手術(shù)，術(shù)后輔助放、化療等綜合治療。南京醫(yī)科大學(xué)附屬蘇州醫(yī)院近期收治的1 例左上肺葉切除術(shù)后患者，病理結(jié)合免疫組化結(jié)果符合SMARCA4缺失的原發(fā)性胸部肉瘤，本文圍繞其進(jìn)行報(bào)道和文獻(xiàn)復(fù)習(xí)。

1 臨床資料

患者，男，60 歲，因“咳嗽、咳痰、痰中帶血1 月余”入院。行胸部CT示左肺上葉見圓形軟組織密度腫塊影，大小約2.1 cm×2.1 cm，邊緣尚光整，周圍見斑片狀磨玻璃影，內(nèi)見含氣支氣管影；右肺中、下葉，左肺下葉見實(shí)性結(jié)節(jié)影；縱隔內(nèi)未見確切淋巴結(jié)腫大（圖1A）。予靜脈抗炎、止血及排痰治療2周后癥狀稍好轉(zhuǎn)但仍有咯血，復(fù)查胸部CT左肺病灶較前進(jìn)展，大小約2.8 cm×2.5 cm（圖1B）。初考慮左肺良性病變，查免疫風(fēng)濕凝血系列等指標(biāo)均無異常。繼予消炎抗感染止血治療1 周后查胸部增強(qiáng)CT 示左肺上葉占位較前稍增大，約3.2 cm×2.6 cm，病灶邊緣絮狀模糊影，增強(qiáng)后可見輕度不均勻強(qiáng)化（圖1C）。出血原因不明，完善CT 血管造影（CT angiography，CTA）明確出血血管后，予介入下動(dòng)脈栓塞，術(shù)后仍有反復(fù)咯血，每日50 mL左右。完善正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像（positron emission tomography CT，PET-CT）提示左上肺占位伴葡萄糖代謝增高，放射性攝取不均勻增高（SUVmax：10.9），大小約32 mm×31 mm，考慮惡性可能；縱隔及肺門淋巴結(jié)稍大，均伴葡萄糖代謝輕度增高；未及全身轉(zhuǎn)移征象；行支氣管鏡檢查示：左側(cè)上葉尖后段可見出血，予以注射用矛頭蝮蛇血凝酶等止血藥物灌洗，接入小探頭，探及腔外偏心性病灶。

圖1 病例住院期間經(jīng)抗感染等治療后的前后胸部CT比較

經(jīng)保守治療后咯血癥狀未見好轉(zhuǎn)，遂于2021年4月1日在全麻下行胸腔鏡輔助下左上肺葉切除術(shù)+淋巴結(jié)清掃術(shù)，手術(shù)中見：左上肺暗紅色實(shí)變，可及一腫塊，質(zhì)地Ⅱ°，大小約3.0 cm×3.0 cm×3.0 cm，縱隔見明顯腫大淋巴結(jié)，發(fā)現(xiàn)肺門淋巴結(jié)侵犯肺動(dòng)脈干及分支，分離動(dòng)脈困難，改開放手術(shù)，取左后外側(cè)切口，長(zhǎng)約15 cm，切除左上肺，快速病理示：低分化癌，由于肺動(dòng)脈根部淋巴結(jié)無法清掃，予姑息性左上肺切除，清掃第10、11組淋巴結(jié)，患者術(shù)后安返病房。術(shù)后送病理可見：肺一葉24.8 cm×13.5 cm×3.8 cm，支氣管直徑3.5 cm，距支氣管3.5 cm，臨床已部分切開，切面距胸膜0.5 cm 處見一灰白腫塊3.3 cm，質(zhì)中，界尚清。檢及支氣管旁淋巴結(jié)數(shù)枚，0.5～1.0 cm。病理診斷：左上肺低分化腫瘤，結(jié)合免疫組化結(jié)果符合SMARCA4 缺失型胸部腫瘤；腫瘤最大徑3.3 cm；見脈管內(nèi)瘤栓；未見明確神經(jīng)腫瘤累及；胸膜臟層未見腫瘤累及；周圍肺未見腫瘤累及；支氣管未見累及；免疫組化結(jié)果：TTF-1（-），NapsinA（-），CK7（-），P63（-），P40（-），CK5/6（-），Ki67（+，70%），Vimentin（+），CD30（-），EMA（-），SALL4（+），CD138（-），SMARCA4（-），AE1/AE3（灶弱+），CD34（-），CD99（-），INI1（+），NUT（-），DESMIN（-），CD5（-），CD117（-），EBER（-），ALK（D5F3）（-），ALK-pos（+），ALK-neg（-）。支氣管旁淋巴結(jié)（2/8）見腫瘤轉(zhuǎn)移。第7 組（1/1）、第10 組（3/4）、第11 組（1/3）、第12 組（1/1）見淋巴結(jié)多處轉(zhuǎn)移。免疫組化結(jié)果：AE1/AE3（-），Vimentin（+），LCA（-），S100（-）?；颊咝g(shù)后無輔助治療，出院后定期隨訪，于腫瘤內(nèi)科進(jìn)一步治療。

2 討論

SMARCA4 缺失的原發(fā)性胸部肉瘤在臨床極其少見。最早在2015 年，Loarer 等［5］為探究未分類肉瘤中新的融合轉(zhuǎn)錄物或突變，對(duì)一系列未分類肉瘤病例進(jìn)行了無偏的基因測(cè)序篩查，后期通過推斷特征、回顧性與前瞻性研究最后組成了19個(gè)樣本的隊(duì)列。研究發(fā)現(xiàn)所有病灶都位于胸部，并顯示出相似的臨床和病理特征，為了驗(yàn)證此腫瘤隊(duì)列是否可能代表未分化形式的肺癌，或染色體改構(gòu)復(fù)合物（BAF）缺乏的橫紋肌樣腫瘤相關(guān)獨(dú)特亞型，研究人員將各亞組表達(dá)譜進(jìn)行比較。分析表明，構(gòu)成SMARCA4 缺陷肉瘤隊(duì)列的病例不僅在臨床和形態(tài)學(xué)特征方面密切相關(guān)，而且在基因轉(zhuǎn)錄表達(dá)上也高度相似，這一發(fā)現(xiàn)代表了一種特定的腫瘤實(shí)體，將其命名為SMARCA4 -deficient thoracic sarcoma（SMARCA4-DTS），即SMARCA4 缺陷型胸部肉瘤。同時(shí)，該研究通過基因富集分析，經(jīng)過校驗(yàn)與比較，發(fā)現(xiàn)SOX2 是在SMARCA4-DTS 中表達(dá)最豐富的頂部基因，而在包括肺癌在內(nèi)的對(duì)照胸部腫瘤中大多為陰性。文中提出SOX2染色可作為鑒別活檢標(biāo)本中SMARCA4-DTS 與SMARCA4 缺失的肺癌的替代標(biāo)志，這也是目前鑒別二者的常用方法之一。此外，Nambirajan 等［6］通過對(duì)4 例SMARCA4-DTS 的回顧性分析研究，提出通過細(xì)胞形態(tài)學(xué)特征與SMARCA4 缺失的非小細(xì)胞肺癌相區(qū)別。SMARCA4-DTS具有明顯的細(xì)胞形態(tài)學(xué)特征，以單分散的橫紋肌樣細(xì)胞為主，常有雙核和多核，而后者顯示中到大的腫瘤細(xì)胞聚集在一起，胞漿蒼白，實(shí)體狀排列，此方法可供我們參考用于鑒別。另外，Claudin-4作為一種上皮細(xì)胞間緊密連接相關(guān)的蛋白，常在肉瘤中表現(xiàn)為陰性，用以區(qū)分橫紋肌樣腫瘤和橫紋肌樣癌。Yoshida 等［7］研究發(fā)現(xiàn)，SMARCA4 缺失的原發(fā)性胸部肉瘤不表達(dá)Claudin-4，此結(jié)果同樣在鄭茗嘉等［1］的研究中得到驗(yàn)證，但在Perret 等［8］研究的30 例樣本中Claudin-4 呈現(xiàn)不一致表達(dá)，此結(jié)果可供參考，在此實(shí)驗(yàn)中P40 和NUT 這樣的其他標(biāo)志物總是陰性，這也是SMARCA4-DTS 診斷的一個(gè)參考。自此病種發(fā)現(xiàn)以來，多位學(xué)者［8-9］認(rèn)為SMARCA4 缺失的原發(fā)性胸部肉瘤是SMARCA4缺失性肺癌的一種未分化形式，值得繼續(xù)探討。

SMARCA4 缺失的原發(fā)性胸部肉瘤好發(fā)于男性吸煙患者，病變多表現(xiàn)為大的浸潤(rùn)性腫塊，通常伴有鄰近結(jié)構(gòu)（呼吸道和/或縱隔血管）的壓迫，侵襲性強(qiáng)，易發(fā)生轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)，預(yù)后不佳［1，6，8］。本文患者CT 顯示的占位大小2 周內(nèi)從2.1 cm×2.1 cm 增長(zhǎng)到2.8 cm×2.5 cm，再過1周時(shí)間達(dá)到3.2 cm×2.6 cm，增長(zhǎng)極其迅速，惡性程度較高。目前報(bào)道的文獻(xiàn)中，化療、單獨(dú)手術(shù)或聯(lián)合化療、輔助放療等多種治療方案治療效果均不顯著［8，10-11］。Stewart 等［12］報(bào)道的個(gè)案因?yàn)榕既话l(fā)現(xiàn)較早，右上肺葉切除術(shù)后淋巴等也無轉(zhuǎn)移，接受4 個(gè)周期輔助化療后無明顯不適。而在Iijima 等［13］的個(gè)案報(bào)道中，患者先使用卡鉑加紫杉醇同步放化療，短期消退后發(fā)現(xiàn)左股骨轉(zhuǎn)移，行開放固定手術(shù)和局部照射后，行卡鉑加依托泊苷二線治療，仍出現(xiàn)轉(zhuǎn)移癥狀，后使用納武單抗后腫瘤大小急劇下降到無法檢測(cè)的水平，且功效到文獻(xiàn)報(bào)道時(shí)已維持22 個(gè)月，效果良好。SMARCA4 基因編碼的BRG1蛋白是SWI/SNF的染色質(zhì)重構(gòu)復(fù)合體的催化異二聚體一個(gè)亞單位，該復(fù)合體通過調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄并促進(jìn)細(xì)胞分化來發(fā)揮腫瘤抑制作用［14］，免疫檢查點(diǎn)抑制劑實(shí)施靶向治療或許對(duì)未來治療SMARCA4缺失的原發(fā)性胸部肉瘤具有重要意義。

結(jié)合本病例及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，我們發(fā)現(xiàn)：①SMARCA4 缺失的原發(fā)性胸部肉瘤好發(fā)于男性吸煙患者，臨床侵襲性強(qiáng)，進(jìn)展快，預(yù)后差，早期發(fā)現(xiàn)預(yù)后可。②可通過組織病理學(xué)、免疫組織化學(xué)或基因檢測(cè)等確診。③目前治療首選根治性手術(shù)切除術(shù)后綜合治療，術(shù)前進(jìn)行充分全面的評(píng)估，術(shù)后需要定期隨訪復(fù)查，免疫靶向治療可能是有效治療SMARCA4缺失的原發(fā)性胸部肉瘤的重要手段。