田楊楊，周 明，錢 旭，*

1南京醫(yī)科大學公共衛(wèi)生學院流行病學系，2營養(yǎng)與食品衛(wèi)生學系，江蘇 南京 211166

代謝性疾病是一類與遺傳、環(huán)境、生活方式、運動等因素有關的病因復雜、發(fā)展緩慢且難以治愈的疾病，涵蓋范圍廣泛，包括2型糖尿病、胰島素抵抗、肥胖、高脂血癥、非酒精性脂肪肝病、動脈粥樣硬化性心腦血管疾病以及代謝相關癌癥等［1］。近年來，隨著人們生活水平的提高，代謝性疾病的患病率不斷增加。據世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，2016年全球有近20億成年人超重或肥胖，中國擁有最多的肥胖人口。據統(tǒng)計，2017年中國18歲及以上成年人的糖尿病患病率為11.2%［2］。

花色苷是花青素與糖通過糖苷鍵形成的黃酮類化合物（結構如圖1 所示），是植物中的水溶性色素，在花、果實、種子、植物葉子中含量豐富。它們讓這些植物器官呈現了紅色、藍色、紫色等色彩鮮艷的顏色。自然界的花色苷有6 種（表1），廣泛分布于植物中，分別是矢車菊素（cyanidin，Cn）、飛燕草素（delphinidin，Dp）、錦葵素（malvidin，Ma）、天竺葵素（pelargonidin，Pg）、芍藥素（peonidin，Pn）、牽?；ㄋ兀╬etunidin，Pt）［3］。在日常生活中，花色苷的主要來源是有色的水果和蔬菜，如漿果、葡萄、石榴、茄子，以及衍生的產品，如果汁和紅酒等。

圖1 花色苷基本結構Figure 1 Basic structure of anthocyanins

表1 花色苷概覽Table 1 Overview of anthocyanins

（續(xù)表1）

目前，花色苷在代謝性疾病中的預防、保護等作用已經取得了一定的研究進展。大量研究顯示，花色苷在糖尿病、肥胖、高脂血癥等疾病中起到了良好的健康促進作用。本文將圍繞花色苷在代謝性疾病中的作用機制進行總結，為花色苷在代謝性疾病的應用提供理論依據。

1 糖尿病

Muraki等［4］根據美國人的3項前瞻性縱向隊列研究分析個人的水果攝入量與2型糖尿病之間的關聯(lián)，對3 464 641人的隨訪中，12 198例患有2型糖尿病。結果得出，含花色苷較高的藍莓、葡萄、蘋果、香蕉和葡萄柚的攝入量增加與2型糖尿病風險降低呈顯著的相關性，每周吃3份藍莓的人群患2型糖尿病的風險比（hazard ratio，HR）為0.74（95%CI：0.66～0.83），葡萄和葡萄干為0.88（95%CI：0.83～0.93）。中國廣東的一項隨機對照雙盲試驗中，共有58例2型糖尿病成年患者分別每天服用2次160 mg花色苷或服用安慰劑，持續(xù)24 周。兩組基線血清脂質濃度沒有差異，24周干預后，服用花色苷組的低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）和血清甘油三酯（triglyceride，TG）的血清濃度分別降低了7.9%和23.0%，載脂蛋白（apolipoprotein，apo）B-48和apoC-Ⅲ濃度分別降低了16.5%和11.0%，均具有統(tǒng)計學差異，但安慰劑組中沒有顯著變化［5］。花色苷抑制糖尿病的作用機制如圖2所示。

圖2 花色苷抑制糖尿病的作用機制Figure 2 Mechanism of anthocyanins in inhibiting diabetes

1.1 花色苷增加胰島素的敏感性和分泌水平

研究表明花色苷可能通過增加胰島素的敏感性和分泌水平來改善葡萄糖代謝。在Esposito 等［6］的研究中，高脂肪飲食誘發(fā)小鼠產生胰島素抵抗，高脂飲食補充黑加侖的小鼠在注射胰島素30、60、120 min 后，它們的胰島素敏感性有所改善，體重增加減少，葡萄糖代謝得到改善。Luna-Vital 等［7］發(fā)現，紫玉米中的花色苷激活游離脂肪酸受體1（free fatty acid receptor 1，FFAR1）依賴蛋白和葡萄糖激酶，增加了胰腺β細胞的胰島素分泌，導致肝臟葡萄糖攝取增多。

1.2 花色苷增加葡萄糖轉運蛋白的表達

花色苷可以上調葡萄糖轉運蛋白（glucose transporters，GLUTs）的表達來促進各種細胞類型中的葡萄糖吸收。Sasaki等［8］使用0.2%矢車菊素-3-葡萄糖苷（cyanidin 3-glucoside，C3G）對糖尿病模型小鼠喂養(yǎng)5 周后，小鼠白色脂肪組織中GLUT4 表達明顯上調，視黃醇結合蛋白4（retinol binding protein 4，RBP4）表達下調，并伴有白色脂肪組織中炎性脂肪細胞因子（單核細胞趨化蛋白-1、腫瘤壞死因子-α）表達下調，表明花色苷可以下調糖尿病小鼠RBP4 的表達和相關炎癥脂肪細胞因子來改善高血糖和胰島素敏感性。除了GLUT4，GLUT2 也是一種胰島素敏感的葡萄糖轉運蛋白，在肝臟的代謝和葡萄糖攝取中起著重要作用。Jiang 等［9］對糖尿病小鼠分別給予游離的或與蛋白結合的紫薯花色苷化合物處理，發(fā)現小鼠肝臟組織中GLUT2、葡萄糖激酶（glucokinase，GK）和胰島素受體α（insulin receptor α，INSRα）的蛋白表達水平上升。同時，磷酸果糖激酶（phosphofructokinase，PFK）和丙酮酸激酶（pyruvate kinase，PK）在兩個處理組中上調。

1.3 花色苷抑制糖異生

在糖異生過程中，葡萄糖-6-磷酸酶（glucose 6-phosphatase，G6Pase）和磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶（phosphoenolpyruvate carboxykinase，PEPCK）是兩種重要的限速酶，促進肝細胞內糖原、蛋白質和脂肪向葡萄糖轉化，抑制G6Pase 和PEPCK 的表達可有效抑制血糖的升高。體外數據表明，花色苷和其他多酚可能通過抑制肝細胞的葡萄糖生成來改善葡萄糖代謝［10］。Yan 等［11］用桑葚花色苷提取物處理HepG2 細胞，下調過氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活因子-1α（peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1-alpha，PGC-1α）和叉頭框蛋白O1（forkhead box protein O1，FOXO1），從而使PEPCK和G6Pase的酶活性降低。而且，桑葚花色苷提取物增加了AKT和糖原合酶3β（glycogen synthase kinase，GSK-3β）的磷酸化，導致糖原合酶2 的表達水平上升，促進了糖原合成，抑制了葡萄糖產生。

另外，許多研究表明在花色苷改善糖尿病的機制中涉及腺苷酸活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）信號通路。AMPK 通路也被認為是糖尿病和相關疾病的主要藥物靶點，它是一種細胞內能量傳感器，參與細胞代謝的維持，其激活被認為可以抑制肝臟中的糖異生作用。Belwal等［12］研究發(fā)現，紫玉米提取物增加了AMPK 的磷酸化，降低了肝臟中PEPCK、G6Pase的表達，下調乙酰輔酶A 羧化酶（acetyl-CoA carboxylase，ACC）和雷帕霉素靶點（mechanistic target of rapamycin，mTOR），增加骨骼肌中GLUT4 的表達，來調節(jié)胰島素抵抗，改善糖尿病。

2 肥胖

Bertoia 等［13］根據對133 468 名美國男性和女性隨訪長達24 年的3 個大型前瞻性隊列研究，分析124 086名男性和女性在4年內的體重變化，得出含有花色苷較高的水果和非淀粉類蔬菜的攝入量增加與4年的體重變化呈負相關，每日增加攝入1份漿果，體重減少503 g（95%CI：354～657 g）；每日增加攝入1 份花椰菜，體重減少621 g（95%CI：213～1 030 g）。韓國的一項病例對照研究中，將超重或肥胖的63名參與者分為兩組，分別服用富含花色苷的黑豆種皮提取物或安慰劑2.5 g/d，持續(xù)8 周。線性回歸分析得出，實驗組體脂肪量的變化與黑豆種皮提取物攝入量的變化之間存在很強的負相關（R2=0.18，P=0.016），并觀察到腹部脂肪減少，總膽固醇（total cholesterol，TC）下降21.5%（P＜0.001），TG 下降28.4%（P=0.012），LDL-C 下降19.6%（P＜0.001），而安慰劑組沒有變化［14］?；ㄉ找种品逝值淖饔脵C制如圖3所示。

圖3 花色苷抑制肥胖的作用機制Figure 3 Mechanism of anthocyanins in inhibiting obesity

2.1 花色苷減少脂質生成，加快脂質分解

Lim 等［15］研究表明，富含矢車菊素-3-O-葡萄糖苷的肋花楸可以降低高脂飲食的C57BL/6 小鼠的血清TG、TC、LDL-C、白色脂肪組織重量和瘦素水平。還可以降低PGC-1α、甾醇調節(jié)元件結合蛋白1c（sterol regulatory element-binding transcription factor 1c，SREBP-1c）、ACC1、ATP-檸檬酸裂解酶和脂肪酸合成酶（fatty acid synthase，FAS）等相關蛋白表達來抑制脂肪生成。

此外，花色苷可以通過激活AMPK 來加快脂質分解，從而改善肥胖。短鏈脂肪酸調節(jié)體內脂肪酸合成、脂肪酸氧化和脂肪酸分解之間的平衡。與低脂飲食相比，高脂飲食導致短鏈脂肪酸減少，而人們攝入花色苷顯著提高了體內乙酸、丙酸和戊酸的濃度，尤其顯著提高了丁酸的濃度，表明攝入花色苷加速了脂肪酸分解［16］。黑莓花色苷能顯著降低超重或肥胖男性24 h 的呼吸熵，表明脂肪氧化增加，導致脂肪積累減少［17］。

2.2 花色苷誘導脂肪組織棕色化

哺乳動物的脂肪組織分為白色脂肪組織（white adipose tissue，WAT）和棕色脂肪組織（brown adipose tissue，BAT），WAT 含有單房的、大的脂滴和較少的線粒體，而BAT 含有多房脂滴，大量線粒體，并表達通過降低質子梯度來產生熱量的解偶聯(lián)蛋白1（uncoupling protein 1，UCP-1）。C3G 誘導3T3-L1 脂肪細胞向棕色脂肪細胞改變，增加多房脂滴和線粒體含量，增加3T3-L1 脂肪細胞線粒體基因（TFAM、SOD2、UCP-1、UCP-2）、UCP-1 蛋白、棕色脂肪細胞標志物（CITED1、TBX1）的表達，顯著增加了線粒體數和耗氧量［18］。C3G除了可以上調小鼠與脂肪酸氧化相關的基因，包括PGC1-α、PGC1-β、CPT1α、MCAD 和PPARα，也可以上調BAT中產熱能量消耗相關基因，如UCP1、Cideα和PRDM16?？傊?，C3G增加了db/db 小鼠的BAT 活性，通過增加能量消耗來改善肥胖［19］。

3 高脂血癥

對1 265 名19～74 歲的伊朗德黑蘭成年人進行的一項前瞻性研究中，使用食物頻率問卷評估花色苷在內的類黃酮的攝入量，中位數為1 422 mg/d，類黃酮攝入量最高的參與者發(fā)生高脂血癥的風險降低36%（OR=0.64，95%CI：0.48～0.99）［20］。此外，在一項對20～60 歲高脂血癥患者的隨機雙盲對照臨床試驗中，使用富含花色苷的白越橘果實提取物持續(xù)2 個月，與基線相比，TC、TG和LDL-C分別降低了27.6%、19.2%和26.3%，HDL-C 提高了37.5%，并且沒有報告不良反應。這說明用白越橘果實進行短期治療是安全的，并且可以改善高脂血癥患者的血脂狀況［21］。

花色苷主要通過以下機制改善高脂血癥：①降血脂。高劑量紫薯花色苷提取物可以明顯降低小鼠的TC、TG 和LDL-C 水平，減少動脈的斑塊面積，減輕肝臟的脂肪變性程度，同時還可以降低白細胞介素（interleukin，IL）-1β、IL-6和單核細胞趨化蛋白-1（monocyte chemotactic protein-1，MCP-1）等炎癥細胞因子的表達，提高PPARα的表達，從而抑制動脈粥樣硬化的發(fā)展和高脂血癥引起的肝組織脂肪變性［22］。藍靛果花色苷可通過增加高脂血癥大鼠肝臟內LXRα和CYP7a1 mRNA 表達來調節(jié)高脂血癥大鼠的血脂水平，預防動脈硬化的發(fā)生［23］。②改善高密度脂蛋白功能。富含花色苷的黑接骨木提取物可以改善高脂血癥小鼠的高密度脂蛋白功能，降低天門冬氨酸氨基轉移酶和空腹血糖，和降低主動脈TC含量［24］。

4 非酒精性脂肪肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）

在中國廣州的一項前瞻性研究中，研究者使用食物頻率問卷調查隨訪2 694名成年人的花色苷攝入量，同時進行腹部超聲檢查以評估NAFLD的存在和程度。結果分析得出，在超重/肥胖的中國老年人群中，花色苷在內的黃酮類攝入量較高與NAFLD惡化的風險較低相關，相對風險為0.74（95%CI：0.57～0.96）［25］。

花色苷主要通過以下機制抑制非酒精性脂肪肝：①減少脂質生成?；ㄉ仗幚鞢aco-2 細胞后，可通過提高低密度脂蛋白受體活性，增加對低密度脂蛋白的攝取，并刺激膽固醇運輸來減少脂質積累，從而減輕肝脂肪變性以及NAFLD 的發(fā)生［26］。②增加脂肪酸氧化?；ㄉ湛赏ㄟ^激活參與PPARα、PPARδ、UCP-2、UCP-3 和線粒體轉錄因子A 等相關代謝途徑的基因增加線粒體脂肪酸β-氧化［27］。花色苷能明顯降低高脂小鼠血清中轉氨酶活力，提高HDL-C 濃度，升高PPARα水平，從而提高肝細胞氧化水平，調節(jié)肝臟脂質代謝，改善高脂飲食誘導的小鼠非酒精性脂肪肝損傷［28］。③維持線粒體功能?；ㄉ湛梢酝ㄟ^改善抗氧化狀態(tài)和抑制線粒體凋亡途徑保護肝細胞免受高糖誘導的氧化損傷，以及通過防止高血糖誘導的線粒體去極化來幫助線粒體維持其功能［29］。

5 動脈粥樣硬化性心血管疾病

法國的一項由84 158 名參與者組成的隊列研究中，在平均4.9 年的隨訪中，診斷出602 起心血管事件，多變量Cox 比例風險模型分析得出花色苷的攝入量與心血管疾病發(fā)病率呈負相關，每天攝入10 mg花色苷的參與者發(fā)生心血管疾病的風險比是0.98（95%CI：0.96～0.99，P=0.03），并且攝入花色苷最高三分位數與最低三分位數的參與者相比，發(fā)生主要心血管事件的風險比是0.66（0.52～0.83，P＜0.001），風險比降低了34%［30］。中國天津一項針對冠心病老年人的干預實驗顯示，在監(jiān)測室內PM2.5日均濃度的情況下，服用藍莓凍干粉沖劑（10 g/d，60 d）的干預組與飲用水的對照組相比，對照組的心率變異性（heart rate variability，HRV）與室內PM2.5平均濃度密切相關（P＜0.05），而在干預組中兩者卻無關，并且與對照組相比，干預組的血清肌酸激酶同工酶（creatine kinase-MB，CK-MB）活性，超敏C-反應蛋白（ultrasensitive C-reactive protein，us-CRP）含量，丙二醛（malondialdehyde，MDA）含量顯著下降，IL-10含量和超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）活性增高，這說明藍莓凍干粉干預可拮抗PM2.5 暴露誘導的冠心病老年人HRV 及心肌酶活性的升高［31］。

花色苷可通過以下機制來抑制動脈硬化性心血管疾病：①降低脂質含量。黑米的花色苷提取物通過降低血清TG、TC 和LDL-C 水平來改善脂質分布，抑制ApoE-/-小鼠動脈粥樣硬化的惡性發(fā)展和炎癥反應，增加斑塊穩(wěn)定性，這主要與抑制促炎因子和改善血脂有關［32］。②促進膽固醇流出。凌文華等［33］研究發(fā)現原兒茶酸是C3G 的腸道微生物群代謝物，可以降低巨噬細胞中miRNA-10b 的表達，使其不能發(fā)揮直接抑制三磷酸腺苷結合盒轉運體（ATP-binding cassette transporter，ABC）A1和ABCG1的功能，從而加速巨噬細胞膽固醇流出，發(fā)揮抗動脈粥樣硬化作用。③抑制血管內皮細胞凋亡?；ㄉ漳軌蛟黾觾绕ば鸵谎趸厦福╡ndothelial nitric oxide synthase，eNOS）、硫氧還原蛋白，降低Caspase-3 和p53 來抑制血管內皮細胞凋亡，減少動脈粥樣硬化的發(fā)生［34］。④具有血管擴張活性和抑制氧化應激。來自葡萄酒和葡萄提取物的花色苷等多酚類物質具有血管擴張活性，因為它們可以增加eNOS 的表達和磷酸化，以及隨之產生的血管擴張劑一氧化氮（nitric oxide，NO），NO 的產生有助于維持內皮穩(wěn)態(tài)，這對于預防內皮功能障礙至關重要。此外，花色苷能夠抑制可引起氧化應激的活性氧，并抑制內皮內炎癥標志物的上調［35］。

6 代謝相關的癌癥

美國一項由469 008 名參與者組成的前瞻性隊列研究顯示，在平均12年的隨訪中，2 453例參與者的頭頸部發(fā)生癌癥，使用Cox 比例風險回歸模型研究類黃酮攝入量與癌癥結果之間關聯(lián)的HR，發(fā)現花色苷與頭頸癌風險降低28%相關（HR：0.72，95%CI：0.62～0.82），表明膳食中的花色苷對頭頸部有保護作用，減少了癌癥的發(fā)生風險［36］。同樣地，中國的一項病例對照研究顯示，飲食中攝取更多的花色苷與結直腸癌風險呈負相關，OR值為0.79（95%CI：0.63～0.98）［37］?；ㄉ找种拼x相關癌癥的作用機制如圖4所示。

圖4 花色苷抑制代謝相關的癌癥的作用機制Figure 4 Mechanism of anthocyanins in inhibiting metabolism?related cancers

6.1 花色苷抑制糖酵解

腫瘤細胞利用糖酵解來實現快速增殖、生長和轉移?；ㄉ湛赏ㄟ^減少糖酵解使得快速增殖的癌細胞不能獲取相應的能量，抑制腫瘤生長。細胞癌變以后，細胞處于缺氧狀態(tài)下，會誘導缺氧誘導因子（hypoxia-inducible factors，HIF）。作為一種轉錄因子，HIF 促進很多與糖酵解有關的酶基因表達。因此，在細胞癌變以后，糖酵解的總活性會上升。Silva 等［38］研究顯示，櫻桃花色苷提取物可以抑制LNCaP 和PC3前列腺腫瘤細胞的糖酵解代謝，使得葡萄糖消耗和乳酸產生減少，GLUT3 和單羧酸轉運蛋白4（monocarboxylate transporter 4，MCT4）的表達水平降低，乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）活性降低。牽?；ㄉ?3-O-葡萄糖苷可以抑制膠質母細胞瘤的細胞增殖，抑制參與糖酵解代謝的c-Myc、PDK、PKM2 基因的表達和膠質母細胞瘤細胞存活相關的蛋白表達水平來發(fā)揮抗癌作用［39］。

6.2 花色苷抗氧化和抗炎

花色苷可發(fā)揮抗氧化和抗炎作用?；ㄉ湛赏ㄟ^降低人神經母細胞瘤SH-SY5Y 細胞內活性氧自由基（reactive oxygen species，ROS）水平和增加還原型谷胱甘肽水平，有效防止H2O2誘導的氧化應激，減少神經變性［40］?；ㄉ者€可以通過抗炎作用來抑制腫瘤的發(fā)生發(fā)展。有報道花色苷可以抑制NO 和前列腺素E2 等促炎介質，以及降低腫瘤壞死因子-α和IL-1β等促炎細胞因子，減少NO 合酶、環(huán)氧合酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）的過度表達，抑制核因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）的核轉位來發(fā)揮抗炎作用，從而減少癌癥的發(fā)生［41］。

6.3 花色苷抗增殖和促進凋亡

花色苷還可以通過抑制多種癌細胞的增殖以及激活凋亡過程發(fā)揮抗癌作用。在結腸癌小鼠模型中，使用富含越橘花色苷提取物10 周后，可顯著抑制結腸癌細胞的生長，并且結腸癌細胞的增殖減少了近50%，COX-2 mRNA的表達減少，同時結腸異常隱窩灶的數量減少［42］。另外，花色苷可以激活Caspase 通路，引起核膜降解、染色質凝聚、DNA 片段化，以及凋亡小體的形成，并可以通過上調促凋亡蛋白Bax，下調抗凋亡蛋白Bcl-2等途徑誘導胃腸道癌細胞的凋亡［43］。

7 小結與展望

花色苷作為植物中的水溶性色素，人們可以通過飲食將其攝入體內，促進自身健康。大量研究表明花色苷抵抗代謝性疾病的作用及機制多種多樣，具有很高的研究價值，有希望成為臨床上代謝性疾病治療的新靶點。然而，值得關注的是，目前一些流行病學研究所選取的研究對象，由于飲食、生活習慣、環(huán)境等方面存在差異，研究結論不一定能推廣到更多人群，仍需要更多的流行病研究來驗證花色苷攝入量升高與代謝性疾病發(fā)生率降低的關聯(lián)是否具有普遍性。而且關于花色苷在高脂血癥、非酒精性脂肪肝和動脈硬化性心血管疾病中的機制探討并不深入，需要更多的基礎研究來深入探討。并且，有關花色苷的干預研究較少，對代謝性疾病的有效性還需要更多的臨床證據。