余述鳳 徐 凌 張愛蓮

肺癌是全球惡性腫瘤死亡的首要原因，其發(fā)病率和死亡率均居于全球首位[1-2]。從21世紀初期起，肺癌也已經成為我國最常見，且死亡率最高的的惡性腫瘤[3]。如何早期診斷肺癌是臨床醫(yī)師關注的重點問題[4-5]。腫瘤標志物是腫瘤細胞在癌變過程中分泌、釋放的，有生物活性的一種物質[6-7]。腫瘤標志物高水平狀態(tài)往往提示體內腫瘤存在或生長，其表達水平為臨床，包括肺癌在內的一系列腫瘤早期診斷提供了重要信息[8]。有研究[9-10]表明，聯(lián)合檢測多種腫瘤標志物可提高診斷肺癌的靈敏度及特異度。癌胚抗原(carcino-embryonic antigen，CEA)、細胞角蛋白19片段抗原21 -1(cytokeratin 19 fragment antigen 21 -1，CYFRA21-1)、糖類抗原125(carbohydrate antigen 125，CA125)及乳酸鹽脫氫酶(lactate dehydrogenase，LDH)在肺癌的診斷中顯示出了重要價值[7, 10-11]。但是這些指標聯(lián)合檢測是否能提高診斷肺癌的效能，既往少有報道。本研究旨在探討CEA、CYFRA21-1、CA125和LDH聯(lián)合檢測在肺癌診斷應用價值，以期為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年1月至2019年12月安徽省胸科醫(yī)院收治的258例肺部疾病患者，年齡39～93歲。所有腫塊經手術切除病灶或穿刺送活檢病理等檢查，根據(jù)檢查結果將患者分為肺癌組(n=173)和肺部良性疾病組(n=85)。肺癌組中鱗癌62例，腺癌69例，小細胞癌42例。肺癌組納入標準：①經病理學確診為原發(fā)性肺癌；②于本院初診肺癌的患者；③入院前未接受放療、化療或免疫治療。排除標準：①合并其他類型癌癥；②合并嚴重心、肝、腎功能不全者；③合并免疫或代謝疾病。肺部良性疾病組中肺炎35例，支氣管炎24例，支氣管擴張10例，慢性阻塞性肺疾病5例，支氣管哮喘3例，肺間質纖維化4例，肺結核2例，肺氣腫2例。排除患有癌癥，嚴重心、肝、腎功能不全，免疫或代謝疾病的患者。另選取50例同期門診健康體檢者作為健康對照組。3組對象性別、年齡、體質量指數(shù)、吸煙史和飲酒史的比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1。本研究通過本院醫(yī)學倫理委員會批準(倫理批文編號：20170034)，受試者均簽署知情同意書。

表1 3組對象基本資料比較

1.2 方法 所有研究對象清晨空腹采集肘靜脈血5 mL，置于非抗凝管中，靜置30 min。3 500 r/min離心5 min。CEA、CYFRA21-1、CA125采用電化學免疫發(fā)光法檢測(北京貝爾生物工程股份有限公司，Ⅵ-180 全自動化學發(fā)光免疫分析系統(tǒng))。LDH采用 酶聯(lián)免疫吸附實驗檢測(浙江東歐生物工程股份有限公司，7600日立全自動生化分析儀器)。

陽性判定值：CEA>5 ng/mL，CYFRA21-1>3.3 ng/mL，CA125>35 U/mL，LDH>245 U/L。

1.3 觀察指標 比較3組對象血清腫瘤標志物水平差異。比較肺癌組不同病理分型患者血清腫瘤標志物表達水平差異。以手術切除病灶或穿刺送活檢病理結果為金標準，繪制受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic curve，ROC)線，計算最佳診斷臨界值。

2 結果

2.1 肺癌組、肺良性病變組和健康對照組血清腫瘤標志物水平比較 肺癌組CEA、CYFRA21-1、CA125及LDH水平高于肺良性病變組及健康對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；肺良性病變組CEA、CYFRA21-1及CA125水平高于健康對照組，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

2.2 肺癌組不同病理分型患者血清腫瘤標志物表達水平 腺癌、鱗癌及小細胞癌患者CEA、CYFRA21-1、CA125水平的比較無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；小細胞癌患者血清LDH水平高于腺癌及鱗癌患者，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。

表2 3組對象血清腫瘤標志物水平比較

表3 肺癌組不同病理分型患者血清腫瘤標志物表達水平比較

2.3 ROC分析4種腫瘤標志物對肺癌的診斷價值 以手術切除病灶或穿刺送活檢病理結果為金標準，其中肺癌為金標準陽性患者，肺良性病變?yōu)榻饦藴赎幮曰颊撸L制ROC曲線(圖1)，結果顯示CEA、CYFRA21-1、CA125、LDH聯(lián)合鑒別診斷肺癌與肺良性疾病ROC曲線下AUC為0.901高于各項指標單獨檢測0.650、0.741、0.594和0.710(P<0.05)。見表4、圖1。

圖1 四種腫瘤標志物對肺癌的診斷價值

表4 四種腫瘤標志物的診斷效能分析

3 討論

從21世紀初期起肺癌也已經成為我國最常見且死亡率最高的的惡性腫瘤[3]。約70%的患者確診肺癌時已是晚期，且肺癌5年生存率僅18%，其中發(fā)生遠處轉移的患者則為5%，因此早期的檢測手段在肺癌的治療及診斷中至關重要，但由于目前的診斷技術水平較低，臨床中超聲支氣管鏡等檢測方法均無法滿足臨床肺癌的早期診斷的需求，所以需尋找一種新的方法來對早期肺癌進行診斷[4-5]。

CEA為酸性糖蛋白，為人類胚胎抗原，作為一種廣譜腫瘤標志物，在惡性腫瘤的鑒別診斷、病情監(jiān)測、療效評價等方面，有重要臨床價值[11-12]。CYFRA21-1是細胞骨架物質構成之一，當細胞發(fā)生癌變時，細胞會大量釋放CYFRA21-1，參與細胞增殖和轉移，從而引起血清中CYFRA21-1含量增加，CYFRA21-1水平異常表示可能有疾病進展或預后不良[13]。CA125是源于胚胎體腔上皮的一種糖蛋白，常作為癌癥的腫瘤標志物[14-15]。LDH是一種重要的糖酵酶，當腫瘤細胞壞死，使得癌組織中參與代謝的酶類大量釋放至血液，導致血清LDH水平升高[16]。本研究中，肺癌組CEA、CYFRA21-1、CA125及LDH水平均高于肺良性病變組及健康對照組，與既往報道一致[10,12]。與此同時，本研究發(fā)現(xiàn)在肺癌患者中，小細胞癌患者血清LDH水平明顯高于腺癌及鱗癌患者，提示血清LDH檢測對肺癌病理分型可能具有一定的指導價值。

雖然，CEA、CYFRA21-1、CA125、LDH對肺癌的鑒別的診斷有一定價值，但是存在靈敏度和/或特異度不高的缺點[13-14,17-18]。本研究中，單獨檢測上述四個指標的靈敏度為49.41%～96.34%，特異度為30.10%～87.12%。當四種腫瘤標志物聯(lián)合診斷時，AUC可提高至0.901，靈敏度和特異度分別提高至96.34%和87.12%，說明診斷價值較高。與本研究結果類似的是，有研究[19]發(fā)現(xiàn)CEA、CYFRA21-1、NSE聯(lián)合檢測，能夠有效提高肺癌的早期診斷價值。也有報道[20]顯示，CYFRA21-1、CEA、CA125聯(lián)合其他腫瘤標志物(如CA19-9、神經元特異性烯醇化酶)也能提高肺癌的早期診斷率。本研究也存在一些局限性，例如樣本量相對較小，未建立統(tǒng)計學模型對結果進行驗證。具體如何達到臨床更滿意的效果，還需要進一步研究探討。

綜上所述，肺癌患者CEA、CYFRA21-1、CA125、LDH呈現(xiàn)高表達，CEA、CYFRA21-1、CA125和LDH聯(lián)合檢測可應用于肺癌診斷。