邵國平,沈 婷,居悅俊,孔穎宏?

(1.常熟市第二人民醫(yī)院 神經(jīng)外科,江蘇 常熟 215500;2.常熟市第二人民醫(yī)院 內(nèi)分泌科,江蘇 常熟 215500)

0 引言

垂體瘤是最常見的原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤之一,患病率約為17%[1]。大約一半的垂體瘤分泌不同的垂體激素,最常見的是泌乳素(PRL)、生長激素(GH)或促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH),按其分泌激素不同分成不同的類型[2],臨床表現(xiàn)各異,多數(shù)生長緩慢,但仍有少數(shù)表現(xiàn)為侵襲性生物學(xué)行為[3]。垂體瘤在組織學(xué)上雖然是良性的,但它們具有強(qiáng)大的內(nèi)分泌作用;同時(shí)部分垂體瘤侵襲性生長速度快,對(duì)常規(guī)手術(shù)及放射、藥物治療等無反應(yīng),這些導(dǎo)致垂體瘤患者生存時(shí)間的縮短和死亡率的上升[4]。因此,早期發(fā)現(xiàn)垂體瘤侵襲和及時(shí)治療很重要。前梯度蛋白2(AGR2)是一種蛋白質(zhì)二硫鍵異構(gòu)酶,通常位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中,但據(jù)相關(guān)報(bào)道AGR2也可以位于不同的細(xì)胞區(qū)域中,例如細(xì)胞質(zhì)、質(zhì)膜和細(xì)胞外環(huán)境,此外在癌癥環(huán)境中亦發(fā)現(xiàn)AGR2蛋白的存在[5]。因AGR2蛋白能夠在人類的血液及尿液中被檢測(cè)出,故能表明其潛在的臨床利用價(jià)值[6]。近期關(guān)于AGR2的綜述顯示,AGR2涉及人類多種疾病,尤其是在癌癥中出現(xiàn)表達(dá)異常[7],但目前關(guān)于血清AGR2與垂體瘤的研究較為少見。本研究旨在探究垂體瘤患者血清 AGR2水平表達(dá)及其臨床意義,具體報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 資料

研究對(duì)象為常熟市第二人民醫(yī)院神經(jīng)外科及內(nèi)分泌科2014年5月—2020年10月收治的70例垂體瘤患者,其中男性34例、女36例。另選同期于該院體檢的健康志愿者70例設(shè)為對(duì)照組,其中男37例、女33例。本研究方案經(jīng)常熟市第二人民醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過,患者知情同意后簽署知情同意書。入選標(biāo)準(zhǔn):①年齡大于18周歲;②垂體瘤診斷明確且經(jīng)手術(shù)明確病理。排除標(biāo)準(zhǔn):①患有垂體瘤以外的其他腫瘤;②合并有急性感染(如肺部感染等);③肝、腎功能損害;④罹患自身免疫性疾病史。

1.2 研究方法

1.2.1 標(biāo)本采集

收集患者一般資料及部分檢驗(yàn)指標(biāo)(CA199和CA125等),采集兩組研究對(duì)象空腹靜脈血5 mL,4 000 r/min離心10 min,分離血清后將樣本置于-80 ℃冰箱保存(海爾,中國)。垂體瘤侵襲性分級(jí)采用Knosp分級(jí)[8]。

1.2.2 試劑/儀器

測(cè)量血清樣品中AGR2的水平使用商品化的試劑盒(武漢中美科技有限公司,中國)。AGR2的測(cè)量均采用酶鏈免疫法,檢測(cè)儀器為FreeRolyZer(帝肯,瑞士)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 22.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,符合正態(tài)分布計(jì)量資料采用(x±s)描述,非正態(tài)分布采用四分位數(shù)描述;正態(tài)分布兩組間比較采用t檢驗(yàn),多組間比較采用單因素方差分析,非正態(tài)分布兩組間比較采用秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以描述,兩組比較采用卡方檢驗(yàn),繪制受試者工作特征曲線(ROC)分析 AGR2對(duì)垂體瘤及垂體瘤侵襲性的預(yù)測(cè)價(jià)值,P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果與分析

2.1 兩組患者一般情況

對(duì)照組年齡為25～85歲,平均44(56,63)歲;垂體瘤組年齡為22～79歲,平均44(53,58)歲;兩組性別、年齡及腫瘤指標(biāo)比較未見顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(見表1)。

表1 兩組患者一般情況比較

2.2 垂體瘤組及對(duì)照組的血清AGR2表達(dá)水平

垂體瘤組患者血清AGR2的表達(dá)水平(267.44±80.21)(ng/mL)顯著高于對(duì)照組(148.61±66.49)(ng/mL),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=9.943,P<0.001)(見圖1)。

圖1 兩組患者血清AGR2表達(dá)水平

2.3 血清AGR2在不同臨床特征的垂體瘤患者中的表達(dá)水平

垂體瘤組患者腫瘤直徑5～23 mm,平均(15.38±3.61)mm,其中微腺瘤與大腺瘤的AGR2表達(dá)無明顯差異,不同病理分型的垂體瘤患者AGR2表達(dá)水平亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。但侵襲性垂體瘤患者AGR2表達(dá)水平顯著高于非侵襲性垂體瘤患者,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.217,P=0.038)(見表2)。微腺瘤(直徑<10 mm)及無功能(NF)垂體瘤的血清AGR2顯著高于對(duì)照組(t=7.816/t=6.117,P<0.001)(見圖2)。

圖2 AGR2在微腺瘤及無功能垂體瘤的表達(dá)水平與對(duì)照組的比較

表2 血清AGR2在不同臨床特征的垂體瘤患者中的表達(dá)水平

2.4 血清AGR2表達(dá)水平對(duì)垂體瘤的預(yù)測(cè)價(jià)值分析

經(jīng) ROC曲線分析:AGR2表達(dá)水平對(duì)垂體瘤有明顯預(yù)測(cè)敏感度為61.43%、特異度為98.57%(P<0.000 1);其對(duì)垂體瘤侵襲性預(yù)測(cè)的敏感度為19.05%、特異度為96.43%(P=0.044)(見圖3-4)。

圖3 血清AGR2表達(dá)水平對(duì)垂體瘤預(yù)測(cè)的ROC曲線分析

圖4 血清AGR2表達(dá)水平對(duì)垂體瘤侵襲性預(yù)測(cè)的ROC曲線分析

3 討論

垂體瘤的診斷雖然由于MRI的廣泛應(yīng)用而得到提升,但尸檢垂體瘤的發(fā)現(xiàn)率遠(yuǎn)高于流行病學(xué)的調(diào)查結(jié)果[9],像無功能微腺瘤的發(fā)現(xiàn)還是比較困難的,因此需要有效的生物學(xué)指標(biāo)來預(yù)測(cè)垂體瘤的發(fā)生,為疾病的臨床診治提供新方向。根據(jù)OMICs平臺(tái)目前的數(shù)據(jù),AGR2 可能是一個(gè)能用于癌癥診斷和評(píng)價(jià)癌癥預(yù)后的生物標(biāo)志物,可以開發(fā)兼具特異性和靈敏性的檢測(cè)AGR2的診斷工具,以便使用體液進(jìn)行早期的癌癥診斷[5]。AGR2與其他生物標(biāo)志物的結(jié)合可能會(huì)增加檢測(cè)癌癥的敏感性和特異性,這已在卵巢癌的早期檢測(cè)中得到證實(shí)[10]。目前也有研究表明,使用血清樣品中AGR2診斷垂體瘤的敏感性為91.4%、特異性為65.0%,但未對(duì)侵襲性垂體瘤作進(jìn)一步的闡述[11]。本研究通過ROC曲線表明,AGR2表達(dá)水平對(duì)垂體瘤的預(yù)測(cè)有明顯優(yōu)勢(shì)。目前AGR2在垂體瘤中的作用尚不清楚,AGR2在垂體瘤細(xì)胞中的分布或擴(kuò)散到血清中的途徑也不清楚。在這項(xiàng)研究中,發(fā)現(xiàn)血清AGR2表達(dá)水平同時(shí)對(duì)垂體瘤侵襲性有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值,盡管其敏感性不是很高,這與既往其他腫瘤中的研究結(jié)果類似,AGR2對(duì)腫瘤的預(yù)測(cè)可能需要聯(lián)合其他生物標(biāo)記物[12]。在臨床實(shí)踐中,無功能的微腺瘤是最難診斷的,由于沒有臨床表現(xiàn),本研究顯示在微腺瘤或無功能的垂體腫瘤中,血清AGR2的水平相對(duì)于正常體檢樣本也是顯著升高的,這表明對(duì)于無激素異常的微腺瘤的早期診斷,檢測(cè)AGR2 的血清水平可能是一個(gè)潛在的選擇。盡管如此,仍需要多中心的一個(gè)大血清樣本量的研究來確認(rèn)目前獲得的結(jié)果,并闡明血清AGR2表達(dá)對(duì)垂體瘤中產(chǎn)生影響的生物學(xué)機(jī)制。

綜上所述,血清AGR2是對(duì)垂體瘤及侵襲性垂體瘤有一定預(yù)測(cè)價(jià)值的生物標(biāo)記物,在臨床實(shí)踐中應(yīng)該得到一定的重視。