許 可, 安曉雷, 李曉賓, 郭 靖, 李傳玲

(江蘇省徐州市中心醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科, 江蘇 徐州, 221000)

急性腦梗死(ACI)作為最常見腦血管疾病，腦血管閉塞后局部腦組織壞死、血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷等會破壞血腦屏障，增大血管性認(rèn)知障礙(VCI)發(fā)生風(fēng)險[1]。據(jù)報道[2-3], VCI具有起病隱匿、病程長等特點，而早期采取相應(yīng)治療可有效改善認(rèn)知功能減退癥狀，延緩疾病發(fā)展。另有報道[4]指出，約50% VCI患者可能會進展為永久性癡呆，影響生活質(zhì)量，加重家庭負(fù)擔(dān)。王凌雪等[5]研究顯示，文化程度、白細(xì)胞介素-6與腦卒中患者發(fā)生VCI有關(guān)，但其是否可預(yù)測ACI患者發(fā)生VCI的風(fēng)險尚未明確。本研究分析ACI患者發(fā)生VCI的相關(guān)因素，并構(gòu)建相關(guān)因素風(fēng)險模型，檢驗ACI患者發(fā)生VCI風(fēng)險模型的預(yù)測效能，為未來預(yù)防VCI的發(fā)生提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年6月—2020年8月收治的134例ACI患者為研究對象，患者及家屬均知情同意，且簽訂研究知情同意書。134例患者中，男69例，女65例; 年齡53～68歲，平均(60.255±2.234)歲; 發(fā)病至入院時間1.23～4.21 h, 平均(2.272±0.241) h; 合并基礎(chǔ)疾病為高血壓64例，糖尿病52例，高脂血癥47例。研究獲得醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。(1) 納入標(biāo)準(zhǔn): ① ACI符合相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[6], 且經(jīng)頭顱CT或磁共振成像(MRI)確診者; ② 發(fā)病至入院時間≤4.25 h者; ③ 首次發(fā)病者; ④ 入院時美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)[7]評分<5分者; ⑤ 接受阿替普酶溶栓、抗凝等相關(guān)對癥治療者; ⑥ 具備基礎(chǔ)閱讀、書寫能力者。(2) 排除標(biāo)準(zhǔn): ① 入院前伴有認(rèn)知障礙相關(guān)疾病者; ② 入院前合并抑郁癥或其他精神疾病者; ③ 合并惡性腫瘤者; ④ 合并感染性疾病者; ⑤ 合并先天性心臟病、冠心病等心臟疾病者; ⑥ 肝、腎功能衰竭者; ⑦ 合并腦出血、血管畸形等其他導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙疾病者。

1.2 方法

1.2.1 VCI評估: 治療結(jié)束隨訪6個月時，采用Hachinski缺血量表(HIS)[8]評估患者VCI情況，量表包括13個條目，第1、3、10、12、13條目采用0～2分的3級評分法，其余條目采用0～1分的2級評分法，總分18分; HIS得分≥7分判定為VCI。

1.2.2 基線資料采集: 設(shè)計基線資料填寫表，詢問并記錄患者相關(guān)基線資料，主要包括性別、年齡、發(fā)病至入院時間、腦梗死部位(基底節(jié)、腦干、腦葉、小腦、其他)、合并基礎(chǔ)疾病、入院時NIHSS評分、吸煙史(一生中連續(xù)或累積吸煙時長≥6個月)、飲酒史(飲酒時長≥5年，即每日飲酒量≥40 g)、受教育年限(初中及以下、高中或中專、?？萍耙陨?、腦白質(zhì)疏松和卒中后抑郁。

1.2.3 檢測相關(guān)實驗室指標(biāo)：包括血紅蛋白(Hb)、D-二聚體(D-D)、同型半胱氨酸(Hcy)水平等。入院第2天，采集患者空腹靜脈血5 mL, 分別置于3支試管內(nèi), 1支采用血液分析儀(武漢醫(yī)捷迅安商貿(mào)有限公司，型號BC-5120)測定Hb水平; 1支采用血凝分析儀(武漢醫(yī)捷迅安商貿(mào)有限公司，型號XL1000E)測定D-D水平; 最后1支采用低速離心機(濟南鑫貝西生物技術(shù)有限公司，型號TD-6B)以4 000轉(zhuǎn)/min離心10 min, 離心半徑為10 cm。采用高效液相色譜法測定血清中Hcy水平，檢測試劑盒購自北京索萊寶科技有限公司，檢驗流程嚴(yán)格按照試劑盒說明書進行。

1.3 觀察指標(biāo)

合并基礎(chǔ)疾病: ① 高血壓，收縮壓水平≥140 mmHg, 舒張壓水平≥90 mmHg; ② 糖尿病，空腹血糖水平≥7.20 mmol/L, 和/或餐后2 h血糖水平≥11.21 mmol/L; ③ 高脂血癥，總膽固醇水平>5.272 mmol/L, 甘油三酯水平>1.270 mmol/L。入院時采用NIHSS評估NIHSS評分, NIHSS包括意識、凝視、上肢運動、感覺等11個項目，總分42分，得分越高表示認(rèn)知功能缺損越嚴(yán)重。依據(jù)Fazekas量表[9], 并結(jié)合顱腦檢查評估檢測腦白質(zhì)疏松情況, Fazekas量表總分為6分，得分≥1分即可判定為腦白質(zhì)疏松。卒中后抑郁: 治療后3個月，采用漢密爾頓抑郁量表(HAMD)[10]進行評估，量表共有17個條目，其中1～3、7～11、15、17條目采用0～4分的5級評分法進行評定, 4～6、12～14、16條目采用0～2分的3級評分法，量表總分為57分，得分≥8分即可判定為抑郁。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 ACI患者發(fā)生VCI的情況

134例ACI患者中, 78例發(fā)生VCI, 發(fā)生率為58.209%(78/134), 56例未發(fā)生VCI。

2.2 發(fā)生、未發(fā)生VCI 的 ACI患者相關(guān)基線資料比較

發(fā)生VCI的ACI患者腦白質(zhì)疏松占比、卒中后抑郁占比、Hcy水平與未發(fā)生VCI的患者比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.205); 發(fā)生、未發(fā)生VCI的ACI患者其他基線資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.205), 見表1。

表1 發(fā)生和未發(fā)生VCI的 ACI患者相關(guān)基線資料比較

2.3 ACI患者發(fā)生VCI的影響因素分析

將差異有統(tǒng)計學(xué)意義的變量如腦白質(zhì)疏松(有=1、無=0)、卒中后抑郁(有=1、無=0)、Hcy(連續(xù)變量)納入作為自變量，將ACI患者發(fā)生VCI的情況作為因變量(1=發(fā)生, 0=未發(fā)生)，經(jīng)單項Logistic回歸分析后，將P放寬至<0.21,將符合條件的因素糖尿病(有=1、無=0)、D-D(連續(xù)變量)同時納入作為自變量，建立多元Logistic回歸模型?；貧w分析結(jié)果顯示，腦白質(zhì)疏松、卒中后抑郁、Hcy水平升高可能是ACI患者發(fā)生VCI的影響因素(OR>1,P<0.205), 見表2。

表2 ACI患者發(fā)生VCI的影響因素分析

2.4 ACI患者發(fā)生VCI的影響因素風(fēng)險模型的構(gòu)建及預(yù)測效能分析

根據(jù)Logistic回歸分析結(jié)果對腦白質(zhì)疏松(無計“0分”，有計“1分”)、卒中后抑郁(無計“0分”，有計“1分”)、Hcy(5～15 μmol/L計“0分”, >15 μmol/L計“1分”)進行風(fēng)險賦分，將各影響因素所得評分取整后計算風(fēng)險模型總分; 繪制ROC曲線結(jié)果發(fā)現(xiàn)，構(gòu)建的相關(guān)因素風(fēng)險模型預(yù)測ACI患者發(fā)生VCI風(fēng)險的AUC為0.287 8(95%CI: 0.282 3～0.293 3), 有一定預(yù)測價值, cut-off值取1.208 5分時可獲得最佳預(yù)測效能，此時特異度、敏感度、約登指數(shù)分別為0.282 1、0.271 4、0.253 5, 見圖1。

圖1 相關(guān)因素風(fēng)險模型預(yù)測ACI患者發(fā)生VCI風(fēng)險效能的ROC曲線

2.5 ACI患者發(fā)生VCI的影響因素風(fēng)險模型擬合程度檢驗結(jié)果

在原有研究人群基礎(chǔ)上采用Bootstrap法重采樣100次，獲得內(nèi)部驗證人群，用建立的ACI患者發(fā)生VCI的相關(guān)因素風(fēng)險模型對內(nèi)部驗證人群進行風(fēng)險評估，結(jié)果提示, Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗的擬合度滿意(χ2=13.298 7,P=0.208 2)。

3 討 論

ACI作為病死率較高腦血管疾病，不僅威脅患者生命安全，還可能會引發(fā)VCI, 影響患者生活質(zhì)量[11]。李強等[12]研究顯示, 62.218%的腦梗死患者發(fā)生VCI。本研究結(jié)果顯示, 134例患者中, 58.209%患者發(fā)生VCI，略低于上述研究結(jié)果，結(jié)果差異可能與疾病嚴(yán)重程度不同有關(guān)，但也提示ACI患者發(fā)生VCI的風(fēng)險較高，臨床應(yīng)高度重視。

本研究初步比較發(fā)生和未發(fā)生VCI的ACI患者的相關(guān)基線資料，采用Logistic回歸分析進行檢驗，結(jié)果顯示，腦白質(zhì)疏松、卒中后抑郁、Hcy水平升高可能是ACI患者發(fā)生VCI的影響因素。可能原因: ① 腦白質(zhì)疏松。報道[13]指出，ACI發(fā)生后局部腦血流灌注量減低，毛細(xì)血管通透性破壞，會損傷血腦屏障，造成腦白質(zhì)疏松，而腦白質(zhì)疏松會造成投射纖維異常，影響額葉皮質(zhì)及邊緣系統(tǒng)，損害丘腦-皮質(zhì)紋狀體-皮質(zhì)環(huán)路，且疏松部位缺血、缺氧和側(cè)支循環(huán)不良會加重ACI的嚴(yán)重程度，從而伴有腦白質(zhì)疏松的ACI患者發(fā)生VCI的風(fēng)險更高，同時隨著患者腦白質(zhì)疏松的加重, ACI程度也加重[14]。② 卒中后抑郁。相關(guān)研究[15]發(fā)現(xiàn)，約30%的ACI患者可能會發(fā)生卒中后抑郁并發(fā)癥，而患者伴有抑郁情緒可能會加重神經(jīng)缺損，影響認(rèn)知功能，影響康復(fù)治療，從而延緩神經(jīng)功能恢復(fù)。動物研究[16]發(fā)現(xiàn)，抑郁大鼠海馬區(qū)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子表達(dá)顯著降低，而神經(jīng)因子含量減少會減弱促神經(jīng)生長能力，繼而可能導(dǎo)致VCI的發(fā)生。阮婕等[17]研究也表明, ACI患者卒中后抑郁會增高VCI發(fā)生風(fēng)險。③ Hcy水平升高。Hcy是蛋氨酸與半胱氨酸代謝中間產(chǎn)物，通常情況下，血清Hcy呈低水平，但原發(fā)或繼發(fā)因素可能會導(dǎo)致血清Hcy升高，參與血管內(nèi)皮損傷、神經(jīng)毒性過程[18]。報道[19]指出, Hcy水平升高會引發(fā)機體氧化應(yīng)激反應(yīng)，影響細(xì)胞代謝，阻滯細(xì)胞甲基化，繼而損傷神經(jīng)細(xì)胞，導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙。同時, Hcy水平升高還可能阻礙谷胱甘肽合成，影響神經(jīng)細(xì)胞正常發(fā)育與分化，導(dǎo)致海馬溝回神經(jīng)細(xì)胞萎縮，繼而增大VCI的發(fā)生風(fēng)險[20]。

本研究結(jié)合腦白質(zhì)疏松、卒中后抑郁、Hcy水平升高因素構(gòu)建風(fēng)險模型，繪制ROC曲線發(fā)現(xiàn)，構(gòu)建的風(fēng)險模型預(yù)測ACI患者發(fā)生VCI風(fēng)險有理想價值; 進一步將構(gòu)建的風(fēng)險模型預(yù)測評分系統(tǒng)用于內(nèi)部驗證人群患者的風(fēng)險評估，結(jié)果提示, Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗P>0.205, 擬合程度良好，說明多個影響因素可預(yù)測ACI患者發(fā)生VCI的風(fēng)險。因此，對于腦白質(zhì)疏松、卒中后抑郁、Hcy水平升高的患者，可采取營養(yǎng)腦細(xì)胞藥物、心理疏導(dǎo)、葉酸與維生素B12等藥物進行干預(yù)，以促進神經(jīng)細(xì)胞發(fā)育、減輕抑郁情緒、下調(diào)Hcy水平，預(yù)防VCI的發(fā)生。邱彩霞等[21]報道指出，血糖調(diào)節(jié)受損也可能會導(dǎo)致VCI的發(fā)生，原因在于血糖水平升高會加重?zé)o氧酵解，引發(fā)酸中毒，加重腦組織缺氧情況，繼而可能會引起線粒體功能障礙，導(dǎo)致神經(jīng)元凋亡，增高VCI的發(fā)生風(fēng)險。但本研究經(jīng)多元Logistic回歸分析檢驗發(fā)現(xiàn)，糖尿病不會增大ACI患者發(fā)生VCI的風(fēng)險，可能與患者個體差異、血糖控制情況不同有關(guān)。

但本研究存在一定局限性，如納入的影響因素尚不全面，腦灰質(zhì)情況、灰白質(zhì)比例及認(rèn)知相關(guān)的神經(jīng)傳導(dǎo)束情況可能會對ACI患者發(fā)生VCI產(chǎn)生影響，但本研究并未進行詳細(xì)分析，未來還需進一步開展研究為后續(xù)ACI患者的治療提供新的方向。綜上所述, ACI患者發(fā)生VCI可能受腦白質(zhì)疏松、卒中后抑郁、Hcy水平升高影響，構(gòu)建的風(fēng)險模型預(yù)測ACI患者發(fā)生VCI的準(zhǔn)確度較好，臨床可據(jù)此提出針對性干預(yù)方案，可能對減少ACI患者發(fā)生VCI有積極意義。