孫琦，文洽先△，王慶華，堵紅群

目前肺癌仍然是全球發(fā)病率和病死率最高的惡性腫瘤，盡管早期篩查日益普及，仍有25%～50%的患者確診時(shí)已處于中晚期，失去早期手術(shù)根治的機(jī)會(huì)，5年總體生存率低于15%［1］。免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）聯(lián)合常規(guī)化療的二線替代方案已被證實(shí)有確切的臨床療效，有望成為肺癌一線治療首選策略［2-3］。但有研究指出，無(wú)論是非小細(xì)胞肺癌，還是小細(xì)胞肺癌，ICIs的臨床應(yīng)答率可能與程序性細(xì)胞死亡配體1（programmed death ligand 1，PD-L1）陽(yáng)性率的關(guān)系不大，單純以PD-L1作為分子生物標(biāo)志物來(lái)確定免疫治療的適應(yīng)證可能欠妥［4-5］，因此需要尋找敏感性和準(zhǔn)確性更高的標(biāo)志物。18F-脫氧葡萄糖（18F-FDG）正電子發(fā)射體層成像（PET）/CT 能夠早期發(fā)現(xiàn)微小腫瘤的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移灶，評(píng)估腫瘤的代謝功能，對(duì)惡性腫瘤的臨床療效和預(yù)后評(píng)估具有重要的作用［6］。研究發(fā)現(xiàn)，PET/CT 定量參數(shù)峰值固定標(biāo)準(zhǔn)化攝取值（SUV）peak、總腫瘤體積（MTV）和總病變糖酵解（TLG）對(duì)黑色素瘤的免疫治療反應(yīng)具有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值［7］。另有研究表明，基線全身負(fù)荷值MTVwb和SUVmean與ICIs治療晚期非小細(xì)胞肺癌的總生存率密切相關(guān)［8］。此外，機(jī)體炎癥狀態(tài)與腫瘤增殖和轉(zhuǎn)移能力、化療敏感性以及免疫功能等有直接聯(lián)系［9］。多個(gè)血清炎癥指標(biāo)，如C 反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（neutrophil-lymphocyte ratio，NLR）等被證實(shí)可作為敏感性指標(biāo)用于評(píng)估腫瘤患者的生存預(yù)后［10］?；诖?，本研究主要分析PET/CT定量參數(shù)聯(lián)合血液學(xué)指標(biāo)對(duì)ICIs聯(lián)合化療治療晚期肺癌患者預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 收集2017 年10 月—2020 年10 月無(wú)錫市第三人民醫(yī)院確診的晚期肺癌患者共118 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡＞18歲；TNM分期Ⅲ～Ⅳ期；美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）評(píng)分0～1 分；有ICIs 聯(lián)合化療應(yīng)用指征；臨床和隨訪資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往接受手術(shù)、放療、靶向或者生物治療；合并慢性阻塞性肺疾病、呼吸衰竭；伴嚴(yán)重心肝腎等臟器功能障礙、自身免疫性疾病、營(yíng)養(yǎng)障礙性疾病；PET/CT 影像不清晰。本研究經(jīng)過(guò)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批，所有患者知情同意。

1.2 研究方法

1.2.1 治療方法 所有患者入院后完成各項(xiàng)血生化和影像學(xué)檢查。小細(xì)胞肺癌采用帕博利珠單抗注射液聯(lián)合常規(guī)化療，具體方案為：帕博利珠單抗注射液［可瑞達(dá)，MSD Ireland（Carlow）生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào)：S20180019；100 mg∶4 mL］，2 mg/kg靜脈滴注30 min以上，每3周給藥1次。依托泊苷注射液（國(guó)藥準(zhǔn)字H37023183，齊魯制藥廠，100 mg∶5 mL），60～100 mg（/m2·d），靜脈滴注，連用3～5 d，每3 周給藥1 次。順鉑注射液（諾欣，江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20010743，20 mg∶20 mL）20～30 mg/m2溶于等滲鹽水200 mL 靜脈滴注，連用3～5 d（總量150 mg），每3周給藥1次。非小細(xì)胞肺癌采用帕博利珠單抗注射液聯(lián)合常規(guī)化療，帕博利珠單抗和順鉑注射液用法同前，注射用鹽酸吉西他濱（商品名：澤菲，0.2 g，國(guó)藥準(zhǔn)字H20030104，江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司），1 000 mg/m2靜脈滴注 30 min，每周 1 次，連續(xù) 3 周，隨后休息 1 周，每 4 周重復(fù)1次。所有患者至少連續(xù)進(jìn)行4個(gè)周期（21 d為1個(gè)周期），治療過(guò)程中注意化療不良反應(yīng)，必要時(shí)候停藥觀察。

1.2.2 血清學(xué)指標(biāo)檢測(cè) 化療開始前1 d，抽取外周靜脈血10 mL，采用日立3700型全自動(dòng)生化分析儀及配套試劑檢測(cè)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、白蛋白（ALB），計(jì)算NLR。

1.2.3 PET/CT 檢查及影像數(shù)據(jù)分析 檢查前患者禁食6 h，仰臥于檢查床上，從顱底到股骨上端進(jìn)行全身掃描。采用德國(guó)Siemens Biograph mCT-S 64 雙子座TF大口徑專用PET/CT掃描設(shè)備，掃描參數(shù)為管電壓120 kV，管電流100 mA，層軸向取樣厚度4.25 mm，旋轉(zhuǎn)速度0.8 s，囑患者保持潮氣呼吸，肘靜脈注射對(duì)比劑370 MBq（10 mCi）FDG（3.7 MBq/kg），每個(gè)床位采集2 min，90 min后以病灶為中心進(jìn)行延遲顯像。然后將原始圖像傳輸至美國(guó)GE 公司Xeleris 型后處理站，進(jìn)行橫斷面、冠狀面和矢狀面重建，對(duì)衰減校正后的圖像進(jìn)行有序子集最大期望值迭代法進(jìn)行重建。由2位經(jīng)驗(yàn)豐富的核醫(yī)學(xué)醫(yī)生分別獨(dú)立進(jìn)行圖像分析，手動(dòng)勾勒病灶興趣區(qū)（ROI），然后由系統(tǒng)自帶MIM軟件6.2.8版設(shè)置SUV閾值2.5，并獲得多個(gè)定量參數(shù)，包括最大、平均和峰值標(biāo)準(zhǔn)化攝取值，即SUVmax、SUVmean 和SUVpeak，以及MTV、TLG、全身負(fù)荷值MTVwb、TLGwb、SUVmeanwb和SUVmaxwb［11］。結(jié)果取2位醫(yī)生測(cè)量的平均值，見圖1。

Fig.1 PET/CT scan of lung cancer圖1 肺癌的PET/CT掃描

1.2.4 臨床療效評(píng)價(jià)和隨訪 治療4個(gè)周期后，根據(jù)實(shí)體腫瘤的免疫反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（iRECIST）［12］評(píng)估臨床療效，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）和疾病進(jìn)展（PD）。其中應(yīng)答組包括CR 和PR，無(wú)應(yīng)答組包括SD 和PD?；颊叱鲈汉蠖ㄆ陔娫捇蛘唛T診隨訪，隨訪時(shí)間6～30個(gè)月，中位時(shí)間22.5 個(gè)月，以總生存（OS）為研究終點(diǎn)，定義為任何原因的死亡。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；多因素Logistic 回歸分析篩選臨床無(wú)應(yīng)答的危險(xiǎn)因素，Kaplan-Meier 法繪制生存曲線，Log-rankχ2檢驗(yàn)比較累積生存率差異。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 應(yīng)答與無(wú)應(yīng)答組臨床資料的比較 118例患者治療4 個(gè)周期后，應(yīng)答組70 例，無(wú)應(yīng)答組48 例。與無(wú)應(yīng)答組相比，應(yīng)答組 SUVmax、MTV、MTVwb 和NLR 值均顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），其他指標(biāo)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

2.2 患者無(wú)應(yīng)答的影響因素分析 將SUVmax、MTV、NLR 作為自變量納入多因素Logistic 回歸分析，自變量以均數(shù)為截?cái)嘀颠M(jìn)行分類，其中SUVmax均數(shù)為 11.28，MTV 均數(shù)為 66.17，NLR 均數(shù)為 5.97。自變量賦值 SUVmax：≥11.28=1，＜11.28=0；MTV≥66.17=1，＜66.17=0；NLR：≥5.97=1，＜5.97=0。因變量賦值：應(yīng)答=0，無(wú)應(yīng)答=1。結(jié)果顯示SUVmax≥11.28、NLR≥5.97 是無(wú)應(yīng)答的危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。見表2。

2.3 不同SUVmax 和NLR 分組的OS 比較 經(jīng)過(guò)6～30 個(gè)月的隨訪。118 例患者中存活69 例（58.5%），Kaplan-Meier 生存曲線顯示，SUVmax＜11.28 組患者累積OS 率高于SUVmax≥11.28 組患者（P＜0.01），見圖2。同樣NLR＜5.97 組患者累積OS 率高于NLR≥5.97組患者（P＜0.01），見圖3。

Tab.1 Comparison of clinical data between the response group and the non-response group表1 應(yīng)答組與無(wú)應(yīng)答組基線資料、PET/CT參數(shù)及血液學(xué)參數(shù)比較

Tab.2 Multivariate Logistic regression analysis of patients with non-response表2 患者無(wú)應(yīng)答的多因素Logistic回歸分析

Fig.2 Survival curves of patients with different SUVmax levels圖2 不同SUVmax水平患者的生存曲線

Fig.3 Survival curves of patients with different NLR levels圖3 不同NLR水平患者的生存曲線

2.4 SUVmax 和NLR 的風(fēng)險(xiǎn)分層比較 Kaplan-Meier 生存曲線顯示，高風(fēng)險(xiǎn)組（SUVmax≥11.28 和NLR≥5.97，25 例）比中風(fēng)險(xiǎn)組（SUVmax≥11.28 或NLR≥5.97，41 例）和低風(fēng)險(xiǎn)組（SUVmax＜11.28 和NLR＜5.97，52例）的累積OS率顯著降低（P＜0.01）。見圖4。

Fig.4 Kaplan-Meier survival curve showing the cumulative survival rate of the different risk groups圖4 Kaplan-Meier生存曲線顯示不同風(fēng)險(xiǎn)分組的累積生存率

3 討論

目前對(duì)于PD-L1 陽(yáng)性的肺癌患者，臨床醫(yī)生多建議采用ICIs治療，一定程度上能夠提高其生存率，但PD-L1陽(yáng)性率并不能作為篩選ICIs治療適應(yīng)證以及評(píng)估臨床療效的唯一指標(biāo)。本研究發(fā)現(xiàn)，SUVmax和NLR 的水平與臨床無(wú)應(yīng)答以及預(yù)后有關(guān)，有望成為篩選合適的治療方案以及評(píng)估臨床療效的重要指標(biāo)。

PET/CT可用于檢測(cè)實(shí)體瘤的代謝活性，且為無(wú)創(chuàng)檢查，對(duì)肺癌診斷、分期、療效及預(yù)后評(píng)估具有重要意義，還可對(duì)肺癌轉(zhuǎn)移患者的腫瘤負(fù)荷進(jìn)行評(píng)估，可作為免疫治療的預(yù)測(cè)指標(biāo)［13］。Soussan 等［14］研究發(fā)現(xiàn)，SUVmax、SUVpeak、SUVmean 和TLG 是肺癌化療后總生存率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。也有研究指出，MTV 和TLG 與肺癌常規(guī)化療后的總生存率顯著相關(guān)［15］。SUVmax作為單一像素值，代表了腫瘤對(duì)18FFDG 的最大攝取強(qiáng)度，但同時(shí)也易受檢查噪聲和像素大小的影響；此外，患者體質(zhì)量指數(shù)、血糖和注射后成像時(shí)間也會(huì)對(duì)SUV 檢測(cè)產(chǎn)生一定干擾［16］，因此，需要聯(lián)合其他指標(biāo)更加客觀地反映腫瘤的炎癥和代謝狀態(tài)。本研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)答組SUVmax、MTV、MTVwb 和NLR 值較無(wú)應(yīng)答組均顯著降低。多因素Logistic 回歸分析顯示，SUVmax≥11.28 和 NLR≥5.97是無(wú)應(yīng)答的危險(xiǎn)因素，SUVmax 和MTVwb 對(duì)評(píng)估臨床療效的價(jià)值可能較其他PET/CT參數(shù)更高。

研究證實(shí)，炎癥狀態(tài)與黑色素瘤患者免疫治療的不良預(yù)后相關(guān)［17］。Mezquita 等［18］研究發(fā)現(xiàn)，將NLR＞3與乳酸脫氫酶大于正常上限相結(jié)合，可以預(yù)測(cè)晚期非小細(xì)胞肺癌患者接受免疫治療的預(yù)后。本研究發(fā)現(xiàn)，SUVmax＜11.28組患者OS高于SUVmax≥11.28 組患者，NLR＜5.97 組患者 OS 高于 NLR≥5.97組患者。SUVmax 和NLR 的升高也反映了腫瘤的高代謝活性，與腫瘤增殖和組織學(xué)分化相關(guān)，可預(yù)測(cè)ICIs 治療的效果。在接受化療的晚期腫瘤患者中，炎癥狀態(tài)多與預(yù)后不良直接相關(guān)［19］。NLR已經(jīng)被證實(shí)與多種腫瘤的不良預(yù)后密切相關(guān)，NLR 可同時(shí)反映機(jī)體的炎癥（中性粒細(xì)胞）和免疫（淋巴細(xì)胞）狀態(tài)，更具客觀性和穩(wěn)定性［20］。最后，本研究聯(lián)合SUVmax 和NLR 對(duì)預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分層發(fā)現(xiàn)，高風(fēng)險(xiǎn)組較中風(fēng)險(xiǎn)組和低風(fēng)險(xiǎn)組的累積生存率顯著降低，提示SUVmax聯(lián)合NLR能夠反映腫瘤的代謝活性和炎癥狀態(tài)，與患者預(yù)后密切相關(guān)。

綜上所述，18F-FDG PET/CT 檢測(cè) SUVmax 值聯(lián)合血清NLR對(duì)預(yù)測(cè)ICIs聯(lián)合化療治療晚期肺癌的臨床療效與短期預(yù)后有較好的應(yīng)用價(jià)值。當(dāng)然，本研究仍有一定不足：如樣本量較小、觀察時(shí)間較短，可能影響結(jié)果的穩(wěn)定性；此外，本研究?jī)H采用治療前PET/CT和血清學(xué)指標(biāo)用于評(píng)估臨床療效和預(yù)后，治療期間上述指標(biāo)也可能出現(xiàn)較大幅度變化，是否存在更佳檢測(cè)時(shí)間點(diǎn)還需要進(jìn)一步探尋；SUVmax與炎癥反應(yīng)之間的關(guān)系還缺乏確切的證據(jù)。因此，還需要基礎(chǔ)研究以及更大樣本量的臨床前瞻性對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。