馬樓艷 李雷 郭亞剛 屈秋民

2型糖尿病在我國的發(fā)病率逐年增加，我國已成為糖尿病大國[1-2]。目前2型糖尿病已被視為是阿爾茨海默病(Alzheimer disease，AD)的獨立危險因素[3-4]，AD大大增加了老年患者發(fā)生癡呆的風(fēng)險，增加了社會負擔(dān)及經(jīng)濟負擔(dān)。研究發(fā)現(xiàn)合并認知障礙的患者腦白質(zhì)高信號(white matter hyperintensities ，WMH)體積增加，WMH的嚴(yán)重程度與AD的發(fā)病和進展均相關(guān)[5]。近年來的研究發(fā)現(xiàn)糖尿病腎病可以促進認知障礙的發(fā)生[6-7]。但目前尚未見糖尿病腎病的不同時期WMH的體積與認知功能關(guān)系的研究。目前胱抑素C(cystatin C，Cys C)被視為腎功能損害的早期指標(biāo)[8]。臨床上多選擇用簡易精神狀態(tài)檢查量表(mini-mental state examination，MMSE)、蒙特利爾認知評估量表(Montreal cognitive assessment，MoCA)作為檢測認知功能的工具，頭顱MRI進行WMH體積測定。本研究選取2型糖尿病不同程度腎病患者，通過MMSE和MoCA檢測其認知功能，頭顱MRI檢測WMH體積，探討2型糖尿病腎病與糖尿病患者認知功能障礙的關(guān)系。

1 對象和方法

1.1 研究對象選取2016年5月至2016年12月在西安市第九醫(yī)院內(nèi)分泌科、老年病科住院的2型糖尿病患者178例。2型糖尿病患者的納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合1999世界衛(wèi)生組織2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]；(2)年齡為50～75歲；(3)尿酮體檢測陰性。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)糖尿病患者血清肌酐>256 mmol/L，1型糖尿病、糖尿病酮癥、糖尿病酮癥酸中毒、低血糖發(fā)作及糖尿病高滲狀態(tài)等患者；(2)高血壓、腦血管病史(包括腦出血和梗死面積直徑≥1 cm的腦梗死)；(3)AD、帕金森病、血管性癡呆、腦外傷、癲癇及其他原因?qū)е碌陌V呆，以及其他精神疾病患者：MMSE≤21分，日常生活能力測試量表(ADL)≤26分；(4)甲狀腺功能減退或亢進，嚴(yán)重肝腎功能損害，感染，除糖尿病腎病外其他原發(fā)性或者繼發(fā)性的腎臟疾病及遺傳性疾??；(5)接受其他治療需要服用影響認知功能和腎臟功能的藥物；(6)抑郁癥患者： ADL≤26分，漢密爾頓抑郁量表(HAMD)評分≥7分；(7)患者有影響認知功能測試或不能耐受MRI檢查的因素，如嚴(yán)重的聽力及視力障礙，體內(nèi)金屬植入的患者，幽閉恐懼癥等。

按照Cys C的水平分為糖尿病無腎病組(DM組；Cys C<1.05 mg/L)53例，糖尿病腎病組125例(Cys C≥1.05 mg/L)，其中包括早期腎功能損害(DM-Ⅰ組；2 mg/L>Cys C≥1.05 mg/L)78例，臨床期腎病組(DM-Ⅱ組；Cys C≥2 mg/L)47例。每組使用的降糖、降脂藥物均匹配。

另選擇年齡、性別、文化程度相匹配的其他患者30例為正常對照組(對照組)，均無糖尿病、高血壓、腦血管病史，無影響肝腎功能及認知功能等疾病，包括肺炎(8例)、眩暈綜合征(13例)及急性支氣管炎(9例)。

本研究獲得西安市第九醫(yī)院倫理委員會的批準(zhǔn)(LL2016012)，所有受試者簽署知情同意書。

1.2 方法收集研究對象的一般及臨床資料，記錄身高、體重、年齡、血壓、文化程度、BMI指數(shù)、肌酐、24 h尿蛋白、Cys C、空腹血糖(FBG)及糖化血紅蛋白(HbA1c)等資料。肌酐、24 h尿蛋白、Cys C作為腎臟微血管病變評價的指標(biāo)，F(xiàn)BG、HbA1c作為血糖控制的指標(biāo)，文化程度是影響認知功能測試結(jié)果的基本因素。

1.2.1糖代謝及臨床生化指標(biāo)檢測：所有受試者均空腹過夜8 h以上，晨起空腹靜脈采血，葡萄糖氧化酶檢測法檢測FBG，高效液相色譜方法檢測HbA1c，全自動生物化學(xué)分析儀檢測血清肌酐數(shù)值。Cys C的檢測采用散射比濁法。囑患者留取24 h尿液，預(yù)先以10 mL甲醛防腐，準(zhǔn)確記錄尿量，取5 mL用于測試。

1.2.2認知功能的評測：由經(jīng)過培訓(xùn)的醫(yī)生對入組的對象進行MoCA測試。MoCA是臨床上常用的癡呆篩查和診斷的工具。MoCA是在MMSE的基礎(chǔ)上設(shè)計的用于篩查輕度認知障礙患者的工具，可以較為敏感地反映出患者認知受損的情況，包括對視空間和執(zhí)行功能、命名、注意、語言、抽象、延遲回憶、定向力等7個認知域的評估，共30分。對每位患者各進行MMSE 和MoCA測試1次，測評過程嚴(yán)格按照量表的指導(dǎo)語進行，結(jié)果判讀遵循統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。最后統(tǒng)計各患者MMSE和MoCA總分及各認知域的得分，比較各組認知功能評分情況。

1.2.3頭顱MRI測定WMH體積：常規(guī)頭顱MRI 3.0 T檢查，包括橫斷面T1WI、T2WI及FLAIR掃描。對患者WMH的評價主要依據(jù)MRI的FLAIR序列或T2加權(quán)序列，評價首先選擇FLAIR序列。評價方法采取Fazekas評分，分別對腦室旁白質(zhì)高信號(PVH)及深部白質(zhì)高信號(DWMH)進行評分。PVH評分標(biāo)準(zhǔn)為：無白質(zhì)高信號(0分)；側(cè)腦室前、后角處帽狀或側(cè)腦室體旁鉛筆細線樣白質(zhì)高信號(1分)；平滑光暈(2分)；不規(guī)則腦室周圍病變延伸及深部白質(zhì)(3分)。DWMH評分標(biāo)準(zhǔn)為：無白質(zhì)高信號(0分)；皮層下白質(zhì)有點、片狀灶樣分布的白質(zhì)高信號(1分)；開始融合的灶狀高信號(2分)；大的連續(xù)的病變區(qū)域(3分)。評分標(biāo)準(zhǔn)按照Fazekas scale標(biāo)準(zhǔn)評分，PVH及DWMH均以0～2分為輕度病變，以3分為重度病變。評分由兩名副高職稱的放射科醫(yī)師完成，若有異議，則由第三位副高職稱的放射科醫(yī)師參與討論。比較三組糖尿病患者的WMH體積，并對WMH體積與認知功能相關(guān)指標(biāo)進行相關(guān)性分析。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理應(yīng)用SPSS18.0統(tǒng)計軟件進行分析。計量資料正態(tài)分布者用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，多組間及組間兩兩比較采用方差分析；非正態(tài)分布者以中位數(shù)(四分位數(shù))表示，多組間比較采用秩和檢驗，組間兩兩比較采用Mann-Whitney非參數(shù)檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)(%)表示，多組間比較及組間兩兩比較采用卡方檢驗。MoCA評分與 Cys C水平及24 h尿蛋白水平采用Person相關(guān)分析，腦白質(zhì)高信號體積評分與MoCA評分、Cys C、24 h尿蛋白水平的采用斯皮爾曼相關(guān)性分析。多因素分析采用Logistic逐步回歸分析法，將研究對象的一般和臨床資料中的研究因素作為自變量進行賦值和編碼，反復(fù)引入回歸模型并逐漸剔除變量，逐步篩選變量，并進行Wald χ2檢驗。檢驗水準(zhǔn)α=0.05，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組一般資料及部分臨床資料比較4組間比較，Cys C、24 h尿蛋白、FBG水平和HbA1c差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，余均差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，且4組受試者MMSE評分均大于24分，未達認知障礙及癡呆程度。與對照組比較，DM組、DM-Ⅰ組和DM-Ⅱ組的患者FBG、HbA1c、Cys C和24 h尿蛋白水平顯著升高(P<0.05)，但DM組、DM-Ⅰ組和DM-Ⅱ組之間FBG和HbA1c差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；與DM組比較，DM-Ⅰ組和DM-Ⅱ組Cys C和24 h尿蛋白水平水平明顯升高(P<0.05)，且DM-Ⅱ組Cys C和24 h尿蛋白水平明顯高于DM-Ⅰ組(P<0.05)。具體見表1。

表1 各組一般資料及部分臨床資料比較

2.2 MoCA評分比較四組間MoCA評分亞項及總分比較，除命名、定向兩亞項外，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)。與對照組比較，DM組在MoCA總分及各亞項得分均無統(tǒng)計學(xué)差異(均P>0.05)，DM-Ⅰ組及DM-Ⅱ組患者MoCA總分及視空間和執(zhí)行功能、注意、語言、抽象、延遲記憶等亞項得分均顯著降低(均P<0.05)。與DM組比較，DM-Ⅰ組MoCA總分及注意、延遲回憶亞項得分明顯降低(P<0.05)，DM-Ⅱ組MoCA總分及視空間與執(zhí)行功能、注意、語言、延遲回憶等亞項得分明顯降低(P<0.05)。與DM-Ⅰ組比較，DM-Ⅱ組僅在MoCA總分方面下降(P<0.05)，余各亞項評分比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。具體見表2。

表2 各組患者MoCA評分比較

2.3 三組糖尿病患者MoCA評分與Cys C、尿蛋白的相關(guān)性分析DM組、DM-Ⅰ組MoCA評分與Cys C水平和24 h尿蛋白水平無明顯相關(guān)性(均P>0.05)。DM-Ⅱ組MoCA評分與Cys C、 24 h尿蛋白水平均呈負相關(guān)(P<0.05)。具體見表3。

表3 糖尿病患者MoCA評分與Cys C、24 h尿蛋白水平的相關(guān)性分析

2.4 各組WMH體積評分比較四組患者比較WMH體積評分差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。與對照組比較，DM-Ⅰ組、DM-Ⅱ組WMH體積評分明顯升高(均P<0.01)；與DM組比較，DM-Ⅱ組的WMH體積評分增大(P<0.01)；余組間兩兩比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。具體見表1。

2.5 三組糖尿病患者WMH體積與MoCA評分及Cys C、尿蛋白水平的相關(guān)分析DM組、DM-Ⅰ組WMH體積評分與MoCA評分、Cys C水平、尿蛋白水平均無明顯相關(guān)性(均P>0.05)。DM-Ⅱ組WMH體積評分與MoCA評分呈無明顯的相關(guān)性(P=0.372)，與Cys C水平、24 h尿蛋白水平呈正相關(guān)(均P<0.05)。具體見表4。

表4 三組糖尿病患者WMH體積與MoCA評分及Cys C、24 h尿蛋白水平的相關(guān)性分析

2.6 影響認知功能障礙的多因素分析分別將性別、年齡、文化程度、BMI、收縮壓、舒張壓、HbA1c、FBG、肌酐、24 h尿蛋白及Cys C等研究因素給予賦值和編碼，并作為自變量；將2型糖尿病合并認知障礙作為應(yīng)變量，進行Logistic逐步回歸分析，最后進入方程的是文化程度、24 h尿蛋白和Cys C水平，結(jié)果顯示文化程度、24 h尿蛋白和CysC水平增高是影響2型糖尿病患者認知功能的危險因素(P<0.05，表5)。

表5 影響2型糖尿病認知功能的多因素logistics回歸分析

3 討論

近年來全球糖尿病的發(fā)病率逐年攀升，給社會和患者帶來了嚴(yán)重的經(jīng)濟及心理負擔(dān)。2型糖尿病對認知功能有很大的影響，目前已被視為AD的獨立危險因素[4，10]。近年來研究顯示，2型糖尿病腎臟的微血管病變與糖尿病患者認知功能下降有關(guān)[11]。本研究發(fā)現(xiàn)，合并糖尿病腎病的2型糖尿病患者MoCA評分較糖尿病非腎病患者和正常對照患者下降，其中在視空間和執(zhí)行功能、注意、延遲回憶等亞項均出現(xiàn)認知的損傷，MoCA評分與24 h尿蛋白水平及Cys C水平呈負相關(guān)，顯示2型糖尿病腎病的患者出現(xiàn)了認知功能的損害。且2型糖尿病腎病的患者WMH體積與24 h尿蛋白水平及Cys C水平呈正相關(guān)，提示2型糖尿病腎病的患者WMH體積增大與認知功能損害密切相關(guān)。

糖尿病腎病是糖尿病常見的并發(fā)癥之一，其主要病理改變是腎臟的微血管病變，其實驗室檢查多表現(xiàn)為腎功能異常，如腎小球濾過率的升高或者下降、蛋白尿、尿素氮、肌酐值的升高等情況，而在糖尿病腎臟病變早期，可能不出現(xiàn)腎小球濾過率的下降以及蛋白尿情況。近年來，為盡早發(fā)現(xiàn)糖尿病腎臟病變，Cys C作為糖尿病腎病的早期觀察指標(biāo)備受臨床醫(yī)生的關(guān)注[12-14]。本研究中用Cys C作為糖尿病腎臟微血管病變分期的標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)果顯示糖尿病腎臟微血管病變的嚴(yán)重程度與認知域的損害相關(guān)，且同時伴隨WMH體積增大。

WMH的發(fā)病機制包括：小動脈硬化導(dǎo)致的管腔狹窄；慢性低灌注；腦局部血流下降；小血管自動調(diào)節(jié)能力障礙；血腦屏障通透性增高，血漿蛋白成分滲漏進入血管壁和周圍腦實質(zhì)[15-16]。另外，年齡和高血壓等卒中的危險因素也是出現(xiàn)WMH的原因[15]。多項研究顯示W(wǎng)MH體積增大與認知功能下降密切相關(guān)[17-19]。本研究發(fā)現(xiàn)糖尿病腎病的嚴(yán)重程度與其WMH體積的大小呈正相關(guān)，提示當(dāng)2型糖尿病患者出現(xiàn)腎臟微血管病變時，腦內(nèi)可能同時出現(xiàn)血腦屏障通透性的改變或者小動脈的硬化等情況，從而引起WMH形成或?qū)е缕潴w積增大。具體的糖尿病腎病患者腦內(nèi)WMH體積增大的機制仍需要進一步的研究證實。

2型糖尿病患者的認知障礙表現(xiàn)為理解能力、注意力、語言能力、記憶能力、計算力的下降，認知信息處理速度、視覺感知能力下降等[20]。有研究者對2型糖尿病患者進行大腦的MRI檢查時發(fā)現(xiàn)大多數(shù)糖尿病患者存在明顯的腦萎縮，嚴(yán)重的灰質(zhì)、白質(zhì)病變及梗死表現(xiàn)，而深部白質(zhì)的高信號及腦梗死都可導(dǎo)致注意力下降與執(zhí)行能力減退[11]。2型糖尿病促進認知障礙發(fā)生的機制目前尚未完全研究清楚，近年來研究發(fā)現(xiàn)，BBB通透性的改變，胰島素水平下降及胰島素抵抗，糖基化終末產(chǎn)物的累積，氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)等都參與了糖尿病認知障礙的發(fā)生發(fā)展過程。本研究發(fā)現(xiàn)合并腎臟微血管病變的2型糖尿病患者存在認知域損害，且隨著糖尿病腎病的加重，呈現(xiàn)WMH體積增大和部分認知域損害加重的趨勢。

綜上，本研究發(fā)現(xiàn)2型糖尿病腎臟微血管病變與認知域的損害密切相關(guān)，且隨著腎功能損害的加重，認知功能障礙逐漸加重，但出現(xiàn)認知功能障礙的發(fā)病機制尚不完全清楚。通過監(jiān)測反映腎臟微血管病變的指標(biāo)及隨訪WMH的變化，及早發(fā)現(xiàn)腎功能的損害并進行干預(yù)，可盡早地預(yù)防2型糖尿病認知障礙的發(fā)生。