劉永貴 趙海運(yùn) 李 洋 李文燕

(1 鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院急診介入手術(shù)室，河南省鄭州市 450000；2 鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院手術(shù)部，河南省鄭州市 450000)

原發(fā)性肝癌是目前我國(guó)常見的惡性腫瘤之一，其致死率高，嚴(yán)重威脅我國(guó)人民的生命和健康。早期肝癌以手術(shù)切除為主，但肝癌起病隱匿、惡性程度高，大多數(shù)患者就診時(shí)已屬中晚期，臨床上對(duì)于中晚期患者往往無法行手術(shù)切除治療。隨著血管介入放射學(xué)的發(fā)展，肝動(dòng)脈化療栓塞(transcatheter arterial chemoembolization, TACE)已經(jīng)成為肝癌非手術(shù)治療的首選方法[1-2]。TACE具有創(chuàng)傷小、副反應(yīng)輕、可以反復(fù)多次治療的優(yōu)點(diǎn)，有助于提高肝癌患者生存質(zhì)量，延長(zhǎng)生命[3]。但由于肝癌患者機(jī)體免疫力降低，TACE術(shù)后易發(fā)生相關(guān)并發(fā)癥，其中術(shù)后繼發(fā)感染較為常見，使患者的生存質(zhì)量降低，甚至增加術(shù)后死亡風(fēng)險(xiǎn)。雖然國(guó)內(nèi)外多名學(xué)者已對(duì)肝癌TACE術(shù)后繼發(fā)感染的危險(xiǎn)因素展開探究，但結(jié)論不一，尚未有統(tǒng)一認(rèn)識(shí)。故本研究通過前瞻性分析方法進(jìn)一步探究原發(fā)性肝癌患者行TACE術(shù)后繼發(fā)感染的危險(xiǎn)因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年3月至2020年3月我院收治的139例原發(fā)性肝癌患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2017年版)》[4]中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)相關(guān)影像學(xué)檢查(如CT、MRI、血管造影等)及病理活檢確診為原發(fā)性肝癌；(2)符合TACE治療指征，有完整的臨床資料；(3)肝功能分級(jí)Child-Pugh A級(jí)或B級(jí)；(4)可以手術(shù)切除，但由于其他原因(如高齡、嚴(yán)重肝硬化等)不能或不愿接受手術(shù)的Ⅰb期和Ⅱa期患者；(5)無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和淋巴轉(zhuǎn)移。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)TACE術(shù)前已合并急慢性感染者；(2)合并其他腫瘤或癌細(xì)胞已遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)者；(3)處于妊娠期或哺乳期患者；(4)預(yù)計(jì)生存期<2年者；(5)凝血功能嚴(yán)重減退，且無法糾正者。本研究經(jīng)過我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 研究方法

1.2.1 收集資料與分組方法 記錄患者年齡、性別、BMI、合并基礎(chǔ)疾病(高血壓、糖尿病、冠心病)、術(shù)前肝功能相關(guān)指標(biāo)[天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(aspartate aminotransferase，AST)、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase，ALT)、白蛋白(albumin，Alb)]、腫瘤分期、腫瘤直徑、有無腹水、介入操作時(shí)間、術(shù)中出血量、術(shù)后炎癥因子水平[白介素-6(interleukin-6，IL-6)、白介素-8(interleukin-8，IL-8)、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)、降鈣素原(procalcitonin, PCT)]，上述指標(biāo)擬作為影響因素。將139例患者根據(jù)TACE術(shù)后至出院前是否繼發(fā)感染分為感染組與非感染組。繼發(fā)感染診斷符合《醫(yī)院感染診斷標(biāo)準(zhǔn)(試行)》[5]中相關(guān)規(guī)定，與TACE術(shù)相關(guān)的感染，如血流感染、切口感染、肺部感染、腹膜炎及肝膿腫等均記為繼發(fā)感染。

1.2.2 TACE手術(shù)操作方法 經(jīng)皮股動(dòng)脈入路穿刺，利用短導(dǎo)絲置入導(dǎo)管鞘至主動(dòng)脈，X線透視下進(jìn)行插管操作，導(dǎo)管選擇性插入腫瘤供血?jiǎng)用}后進(jìn)行動(dòng)脈造影，充分了解供血?jiǎng)用}和腫瘤血管的分布情況，在超滑導(dǎo)絲引導(dǎo)下進(jìn)行插管，經(jīng)導(dǎo)管灌注化療藥物吡柔比星(海正輝瑞制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20045983)30～60 mg和碘化油(上海萬(wàn)代制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20064893)5～30 mL進(jìn)行栓塞治療，結(jié)束后再次造影，了解肝內(nèi)血供及腫瘤病灶的栓塞情況，顯示腫瘤染色消失，確定腫瘤動(dòng)脈血流完全阻斷。栓塞完畢，拔管、穿刺部位壓迫止血，穿刺側(cè)肢體制動(dòng)12 h，平臥24 h，以防穿刺部位出血和血腫形成。

1.2.3 術(shù)后繼發(fā)感染的診斷標(biāo)準(zhǔn) 術(shù)后30 d發(fā)生在穿刺部位、手術(shù)目標(biāo)區(qū)器官或腔隙的感染，包括醫(yī)院感染和TACE術(shù)后感染。(1)醫(yī)院感染：根據(jù)2001年的《醫(yī)院感染診斷標(biāo)準(zhǔn)(試行)》診斷；(2)TACE術(shù)后感染：術(shù)后出現(xiàn)炎癥反應(yīng)，排除其他因素引起的感染，主要為切口感染、肺部感染、腹膜炎及肝膿腫等。

1.2.4 術(shù)后繼發(fā)感染的治療措施 首先強(qiáng)化基礎(chǔ)感控措施，強(qiáng)化主動(dòng)監(jiān)測(cè)，及時(shí)評(píng)估術(shù)后繼發(fā)感染患者情況，給予患者保肝、補(bǔ)充Alb、營(yíng)養(yǎng)支持、抗菌藥物、經(jīng)皮穿刺引流等對(duì)癥治療，并及時(shí)調(diào)整治療方案，采取聯(lián)合消融、靶向藥物或免疫治療等綜合治療的方案。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x±s)描述，組間比較進(jìn)行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)及百分率[n(%)]描述，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料比較采用秩和檢驗(yàn)；采用二分類Logistic回歸模型分析原發(fā)性肝癌患者TACE術(shù)后繼發(fā)感染的危險(xiǎn)因素。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 原發(fā)性肝癌患者TACE術(shù)后繼發(fā)感染情況 139例患者中，有62例患者術(shù)后出現(xiàn)繼發(fā)感染，感染情況見表1。

表1 原發(fā)性肝癌患者TACE術(shù)后繼發(fā)感染情況 [n(%)]

2.2 原發(fā)性肝癌患者TACE術(shù)后繼發(fā)感染的單因素分析 感染組患者62例(44.60%)，非感染組77例(55.40%)，感染組的Alb水平、有無腹水和IL-6、IL-8、CRP、PCT水平與非感染組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。見表2。

表2 原發(fā)性肝癌患者TACE術(shù)后繼發(fā)感染的單因素分析

續(xù)表2

2.3 原發(fā)性肝癌患者TACE術(shù)后繼發(fā)感染的Logistic回歸分析 以單因素分析中差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素[Alb水平、有無腹水(1=有，0=無)和IL-6、IL-8、CRP、PCT水平]為自變量，以TACE術(shù)后是否繼發(fā)感染為因變量(1=感染，0=非感染)進(jìn)行二分類Logistic回歸分析，結(jié)果顯示：有腹水(OR=10.480，95%CI：1.384～79.335，P=0.023)、IL-8(OR=1.365，95%CI：1.094～1.704，P=0.006)、CRP(OR=2.157，95%CI：1.164～3.996，P=0.015)、PCT(OR=21.589，95%CI：1.547～87.354，P=0.046)是原發(fā)性肝癌患者TACE術(shù)后繼發(fā)感染的危險(xiǎn)因素，Alb(OR=0.758，95%CI：0.640～0.899，P=0.001)是保護(hù)因素。見表3。

表3 原發(fā)性肝癌患者TACE術(shù)后繼發(fā)感染的Logistic回歸分析

3 討 論

隨著經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈內(nèi)化療栓塞技術(shù)的不斷發(fā)展和日臻完善，TACE已經(jīng)成為治療肝臟惡性腫瘤的重要手段。TACE的順利實(shí)施及其療效有賴于對(duì)肝臟供血?jiǎng)用}的清晰認(rèn)識(shí)和對(duì)腫瘤供血?jiǎng)用}的充分顯示與適當(dāng)處理。由于肝癌細(xì)胞的絕大部分血供來自肝動(dòng)脈，因此選擇將藥物注入肝癌供血的肝動(dòng)脈不僅可以使腫瘤獲取高濃度藥物，還可以阻斷腫瘤供血，從而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞缺血壞死，可雙重作用治療肝癌[6]。在進(jìn)行TACE手術(shù)操作過程中，難免會(huì)對(duì)患者產(chǎn)生一定創(chuàng)傷，另外由于化療藥物的副作用，患者的抵抗力受到影響，因而易引發(fā)感染。

本研究采用Logistic回歸模型分析139例原發(fā)性肝癌患者TACE術(shù)后繼發(fā)感染的危險(xiǎn)因素，結(jié)果發(fā)現(xiàn)伴有腹水和高水平IL-8、CRP、PCT是原發(fā)性肝癌患者TACE術(shù)后繼發(fā)感染的危險(xiǎn)因素，高水平Alb是保護(hù)因素。研究指出[7]，伴發(fā)腹水的肝癌患者病情較嚴(yán)重，可發(fā)展為腹膜炎，促進(jìn)大量炎癥因子釋放，導(dǎo)致患者機(jī)體免疫力降低，最終機(jī)體免疫失衡，增加術(shù)后繼發(fā)感染的風(fēng)險(xiǎn)。慢性炎癥與腫瘤之間的關(guān)系已經(jīng)得到證實(shí)，炎癥過程產(chǎn)生稱為細(xì)胞因子的分子，其刺激血管的生長(zhǎng)，從而為腫瘤帶來氧氣和營(yíng)養(yǎng)，有助于維持和促進(jìn)癌癥的增長(zhǎng)，IL-8便是其中之一。大部分腫瘤可分泌IL-8來促進(jìn)自身的生長(zhǎng)，其參與構(gòu)成腫瘤生存微環(huán)境[8-9]，腫瘤細(xì)胞的IL-8常常處于過表達(dá)狀態(tài)，進(jìn)展期和晚期腫瘤患者的IL-8水平更高，免疫系統(tǒng)更易失調(diào)。有證據(jù)表明，IL-8水平是TACE治療客觀緩解情況的預(yù)測(cè)因子。相對(duì)的，介入術(shù)后高水平IL-8不僅使治療應(yīng)答情況變差，而且使獲益顯著下降[10]。CRP是機(jī)體受到微生物入侵或組織損傷等炎癥刺激時(shí)，由肝細(xì)胞合成的急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，而急性時(shí)相反應(yīng)包括感染、炎癥及創(chuàng)傷時(shí)某些血清蛋白濃度的變化，CRP水平與局部炎癥嚴(yán)重程度具有密切的相關(guān)性[11-12]。王藝歆等[13]研究表明，TACE術(shù)后監(jiān)測(cè)血清IL-8與CRP水平，有助于早期防治繼發(fā)感染。PCT可反映全身炎癥反應(yīng)的活躍程度，當(dāng)機(jī)體遭受病原微生物(細(xì)菌、真菌)感染發(fā)生炎癥反應(yīng)時(shí)，外周血白細(xì)胞以及血管內(nèi)皮細(xì)胞大量合成并釋放PCT，導(dǎo)致循環(huán)中PCT水平提高。

總的來說，PCT、CRP、IL-8水平的異常分泌與機(jī)體免疫系統(tǒng)失調(diào)并產(chǎn)生炎癥反應(yīng)密不可分，因此加強(qiáng)術(shù)前、術(shù)后的相關(guān)炎癥因子監(jiān)測(cè)，可及時(shí)采取補(bǔ)救措施，更利于改善預(yù)后。Alb是人體血漿中的一種功能大分子蛋白質(zhì)，是維持血漿滲透壓、增加血容量、提供平衡氨基酸的重要成分，是人體不可或缺的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，文關(guān)良[14]認(rèn)為Alb水平的高低不僅反映營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，還與機(jī)體免疫功能具有密切關(guān)系，低水平Alb提示了機(jī)體營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)不良，免疫功能不佳，更易引發(fā)感染。Alb主要維持血漿滲透壓，防止體液向組織液內(nèi)滲透，一旦血漿Alb減少，就會(huì)導(dǎo)致組織液蓄積，引起腹水、胸腔積液等等，故圍術(shù)期患者應(yīng)注意合理補(bǔ)充足量含蛋白質(zhì)的食物，科學(xué)飲食。另外臨床也應(yīng)重視監(jiān)測(cè)患者的Alb水平，必要時(shí)在控制病因的基礎(chǔ)上進(jìn)行低蛋白血癥的治療，如靜脈補(bǔ)充，腸內(nèi)、外營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充，使用Alb口服補(bǔ)充劑等，可有效改善低蛋白血癥和營(yíng)養(yǎng)不良，提升人體免疫力，調(diào)控人體機(jī)能。

綜上所述，伴有腹水和高水平IL-8、CRP、PCT是原發(fā)性肝癌患者TACE術(shù)后繼發(fā)感染的危險(xiǎn)因素，高水平Alb則是保護(hù)因素。手術(shù)前后嚴(yán)密監(jiān)測(cè)炎癥因子水平，提高Alb水平，科學(xué)飲食，有利于TACE術(shù)后患者的恢復(fù)。