吳春興，劉志強(qiáng)，秦后響，朱偉梁，王博龍

（1. 宜春學(xué)院，江西 宜春 336000；2. 鶴壁職業(yè)技術(shù)學(xué)院，河南 鶴壁 458030；3. 浙江大學(xué)校醫(yī)院藥劑科，浙江 杭州 310027）

《中華人民共和國藥典》(以下簡稱《中國藥典》)是國家藥典委員會(huì)編寫的藥品標(biāo)準(zhǔn)，具有科學(xué)性、先進(jìn)性、規(guī)范性、權(quán)威性的特點(diǎn)；是國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的重要組成部分；也是藥品研制、生產(chǎn)(進(jìn)口)、經(jīng)營、使用和監(jiān)督管理等應(yīng)遵循的法定技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)[1-2]. 《中國藥典》共分為四部出版，其中一部收載成方制劑和單味制劑等；二部收載化學(xué)藥品、抗生素、生化藥品及放射性藥品等；三部收載生物制品；四部收載通則.目前《中國藥典》每五年修訂一次，《中國藥典》2020 版[3]是建國后的第11 次修訂，已于2020 年12 月30 日起正式實(shí)施.

川芎別名山鞠窮、芎藭、京芎等，是傘形科植物川芎(Ligusticum chuanxiong Hort)的干燥根莖[4]，首載于《左傳》，入藥始于《神農(nóng)本草經(jīng)》，有“川芎味辛溫，主治中風(fēng)入腦頭痛、寒痹、筋攣緩急、婦人血閉無子”的記載.《本草便讀》謂其“辛甘微苦，能解郁調(diào)經(jīng)；溫宣之性，能疏血分寒”.現(xiàn)代藥理研究[5-7]證實(shí)，川芎含有川芎嗪、阿魏酸、藁本內(nèi)酯、洋川芎內(nèi)酯A 及洋川芎內(nèi)酯I 等多種活性成分，具有抗炎、鎮(zhèn)痛、抗血栓、促血管舒張、抗哮喘、抗纖維化及抗腫瘤等多種藥理作用.本研究基于《中國藥典》2020 版一部“成方制劑和單味制劑”收載的含川芎成方制劑，利用數(shù)據(jù)挖掘的方法歸納總結(jié)其中藥組成、主治疾病等，以期促進(jìn)川芎的臨床合理應(yīng)用.

1 資料與方法

1.1 制劑來源

檢索2020 版《中國藥典》一部“成方制劑和單味制劑”中含有“川芎”、“酒川芎”的成方制劑，并摘錄制劑的名稱、組成中藥、劑量、功能主治等重要信息.處方組成相同但劑型不同的制劑，若其功能主治、禁忌注意等主要事項(xiàng)基本相同或相似，應(yīng)只計(jì)一次，如川芎茶調(diào)散、川芎茶調(diào)丸與川芎茶調(diào)顆粒；其余成方制劑以此類推.

1.2 數(shù)據(jù)規(guī)范

依據(jù)《中藥學(xué)》和《中國藥典》規(guī)范處理錄入中藥藥名，如“大羅傘”規(guī)范為“朱砂根”、“槐米”規(guī)范為“槐花”等.以制劑的功能主治為依據(jù)并參考《中醫(yī)臨床診療術(shù)語》[8]，對(duì)其所治疾病進(jìn)行歸類分析.

1.3 數(shù)據(jù)處理

利用Microsoft Office Excel 2017 的數(shù)據(jù)透視表功能構(gòu)建中藥二分變量數(shù)據(jù)庫并統(tǒng)計(jì)中藥的功效類別；將中藥數(shù)據(jù)庫轉(zhuǎn)化為RefWords 格式，利用VOSviewer1.6.15 軟件分析中藥配伍密度并繪制高頻中藥宏觀屬性密度圖[9]. 利用IBM SPSS Modeler 18.0 軟件的Apriori 算法設(shè)置前項(xiàng)支持度閾值≥0.2，置信度閾值≥0.8，最大前項(xiàng)數(shù)為5 等條件挖掘高密度中藥間隱藏的配伍關(guān)系，并對(duì)關(guān)聯(lián)規(guī)則進(jìn)行可視化展示. 基于制劑中各組成中藥的配伍關(guān)系， 利用 Cytoscape3.7.2 的CytoNCA[10]插件并依據(jù)節(jié)點(diǎn)度中心性(degree centrality，DC)、介度中心性(betweenness centrality，BC)、接近中心性(closeness centrality，CC)等特征屬性值篩選疾病治療的核心中藥[11]. 具體篩選策略為第一次提取DC 值大于其中位數(shù)2 倍的節(jié)點(diǎn)；第二次篩選時(shí)所有節(jié)點(diǎn)的屬性值均大于各自中位數(shù).運(yùn)用IBM SPSS Statistics 25.0 軟件對(duì)篩選出的核心中藥進(jìn)行主成分分析，并獲取特征值＞1 的公因子.

2 結(jié)果

2.1 高頻中藥分析

經(jīng)篩選共納入173 種含川芎成方制劑，涉及中藥343 味，累計(jì)使用2 510 次，其中以川芎為君藥的成方制劑有102 種.統(tǒng)計(jì)顯示，《中國藥典》中含川芎成方制劑最多含有72 味中藥，最少含有2 味中藥.將標(biāo)準(zhǔn)化的中藥組成數(shù)據(jù)導(dǎo)入VOSviewer1.6.15 軟件，調(diào)整中藥同現(xiàn)頻次后得到了含86 味中藥的密度圖，見圖1.其中紅、黃為主的暖色區(qū)為高密度區(qū)，藍(lán)色為主的冷色區(qū)代表低密度區(qū)[12].可見，與川芎配伍頻次較高的中藥主要有當(dāng)歸(102 次)、甘草(63 次)、白芍(58次)、熟地黃(49 次)、黃芪(48 次)、茯苓(41 次)、香附(41 次)、丹參(40 次)等，見表 1.

圖1 中藥配伍密度圖Fig.1 Compatibility density of traditional Chinese medicine

表1 高頻中藥統(tǒng)計(jì)分析Table 1 Statistical analysis of high-frequency traditional Chinese medicine

2.2 配伍類別分析

利用VOSviewer1.6.15 軟件得到了85 味與川芎配伍頻次較高的中藥，統(tǒng)計(jì)其涉及的功效類別，結(jié)果見表2.可見，川芎在成方制劑中常與補(bǔ)虛藥、活血化瘀藥、解表藥、清熱藥等配伍.

表2 高頻配伍中藥類別統(tǒng)計(jì)分析Table 2 Statistical analysis of high-frequency compatibility of traditional Chinese medicine categories

2.3 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

IBM SPSS Modeler 18.0 軟件的Apriori 算法是通過重復(fù)迭代的方法分析已建立的數(shù)據(jù)庫，進(jìn)而總結(jié)出數(shù)據(jù)庫中頻繁項(xiàng)集和中藥間的配伍關(guān)系[13]. 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析得到藥對(duì)組合15 項(xiàng)，三味藥組合6 項(xiàng)，四味藥組合1 項(xiàng)，見表3 ～表5.其關(guān)聯(lián)規(guī)則可視化展示見圖2，節(jié)點(diǎn)大小代表中藥頻次，連線粗細(xì)表示中藥間的關(guān)聯(lián)密集度. 由此可見，川芎與當(dāng)歸、甘草、白芍、熟地黃、黃芪等中藥間具有密切關(guān)聯(lián).

圖2 關(guān)聯(lián)規(guī)則可視化Fig.2 Visual diagram of association rules

表3 藥對(duì)組合關(guān)聯(lián)規(guī)則Table 3 Association rules of drug pairs

表4 3 味藥組合關(guān)聯(lián)規(guī)則Table 4 Association rule of three-drug combinations

表5 4 味藥組合關(guān)聯(lián)規(guī)則Table 5 Association rules of four-drug combinations

2.4 常用藥對(duì)劑量配伍分析

前述分析顯示，川芎-當(dāng)歸、川芎-甘草、川芎-白芍、川芎-熟地黃、川芎-黃芪等藥對(duì)組合間不僅具有較高的同現(xiàn)頻次，且各中藥間的關(guān)聯(lián)亦很密切，故以這幾項(xiàng)藥對(duì)組合為代表分析含川芎成方制劑的劑量配伍規(guī)律.173 條成方制劑數(shù)據(jù)有9 條未載明各配伍中藥的劑量，其余各配伍中藥的劑量范圍及其配伍比見表6. 可知，雖然川芎與各中藥在制劑中的配伍劑量范圍相差很大，但中藥間的配伍比基本保持恒定. 此外，由于甘草在成方制劑中多發(fā)揮調(diào)和諸藥的作用，故其配伍比顯示川芎的劑量較大.

表6 常用藥對(duì)劑量配伍分析Table 6 Analysis of dose compatibility of commonly 2-drug paircombinations

2.5 含川芎成方制劑所治疾病分布

結(jié)果顯示含川芎成方制劑的臨床應(yīng)用較為廣泛，所治疾病共30 種，主要包括痹證(43 次)、月經(jīng)不調(diào)(30 次)、頭痛(20 次)、中風(fēng)(18 次)等，見圖 3. 含川芎制劑所治疾病以痹證、月經(jīng)不調(diào)的頻次最多，故以此兩種疾病為代表深入分析含川芎成方制劑的應(yīng)用規(guī)律.

圖3 所治疾病統(tǒng)計(jì)Fig.3 Statistical analysis of diseases

2.5.1 核心中藥篩選

經(jīng)兩次拓?fù)鋵W(xué)篩選，分別得到15 味治療痹證的核心中藥和19 味治療月經(jīng)不調(diào)的核心中藥，篩選流程見圖4、圖5.各中藥節(jié)點(diǎn)大小表示度值變化，可見，川芎常與乳香、沒藥、當(dāng)歸、白芷、羌活等配伍聯(lián)用治療痹證；而川芎、白芍、熟地黃、香附、白術(shù)等是月經(jīng)不調(diào)治療的關(guān)鍵中藥.

圖4 痹證核心中藥篩選流程Fig.4 Screening process of core traditional Chinese medicine treating arthralgia syndrome

圖5 月經(jīng)不調(diào)核心中藥篩選流程Fig.5 Screening process of core traditional Chinese medicine treating irregular menstruation

2.5.2 主成分分析

KMO 和Bartlet 球形檢驗(yàn)顯示，痹證、月經(jīng)不調(diào)數(shù)據(jù)均適合主成分分析. 結(jié)果顯示，痹證數(shù)據(jù)提取到5個(gè)公因子，累積因子貢獻(xiàn)率為67.525%；月經(jīng)不調(diào)數(shù)據(jù)提取到7 個(gè)公因子，累積因子貢獻(xiàn)率為74.391%.將各中藥歸入其貢獻(xiàn)值最高的公因子內(nèi)，見表7、表8；其旋轉(zhuǎn)成分載荷見圖6、圖7.

圖6 痹證成分載荷圖Fig.6 Loading diagram of arthralgia syndrome

圖7 月經(jīng)不調(diào)成分載荷圖Fig.7 Loading diagram of irregular menstruation

表7 痹證數(shù)據(jù)公因子信息Table 7 Common factor information of arthralgia syndrome

表8 月經(jīng)不調(diào)數(shù)據(jù)公因子信息Table 8 Common factor information of irregular menstruation

3 討論

川芎為臨床常用的活血化瘀藥，《藥鑒》謂其為“血中之氣藥者”；《珍珠囊補(bǔ)遺藥性賦》載“其用有二:上行頭角，助元陽之氣而止痛；下行血海，養(yǎng)新生之血以調(diào)經(jīng)”.川芎溫通升散，臨床應(yīng)用廣泛，主治疾病時(shí)多發(fā)揮活血行氣、祛風(fēng)止痛的功效[14-15]. 本研究運(yùn)用頻數(shù)統(tǒng)計(jì)、關(guān)聯(lián)規(guī)則分析、主成分分析等數(shù)據(jù)挖掘方法，探究了含川芎成方制劑的配伍特點(diǎn)及臨床應(yīng)用規(guī)律.

中藥配伍密度圖顯示成方制劑中有85 味中藥與川芎的配伍密度較高，其中較為重要的中藥有當(dāng)歸、甘草、白芍、熟地黃、黃芪等.關(guān)聯(lián)規(guī)則結(jié)果亦表明，川芎與當(dāng)歸、甘草、白芍、熟地黃、黃芪等中藥間具有密切關(guān)聯(lián)，這提示臨床應(yīng)用上川芎常與這些中藥配伍使用.如川芎活血行氣以止痛，白芍養(yǎng)血平陽以柔肝，二藥配伍共奏疏肝行氣、活血止痛之功，是柴胡疏肝散的臣藥、使藥[16]. “川芎-當(dāng)歸”、“川芎-白芍”藥對(duì)組合構(gòu)成了血虛頭痛治療的經(jīng)典名方加味四物湯，方中當(dāng)歸、川芎并有活血舒痛之效，益以白芍之?dāng)?，為血虛頭痛治療之良方.研究[17]表明，加味四物湯能有效改善患者臨床癥狀，改善腦血流動(dòng)力學(xué)，對(duì)緊張性頭痛具有較好的治療作用. 此外，成方制劑中川芎與各中藥的配伍比基本保持不變，這為各中藥臨床療效的發(fā)揮奠定了基礎(chǔ).如李偉霞[18]發(fā)現(xiàn)在相同提取條件下，川芎-當(dāng)歸藥對(duì)配伍比為1∶1.5 時(shí)對(duì)血虛小鼠具有最優(yōu)的補(bǔ)血作用.實(shí)驗(yàn)[19]證實(shí)，川芎-白芷藥對(duì)可通過緩解神經(jīng)源性炎癥進(jìn)而改善偏頭痛癥狀；但二藥不同配伍比及劑型差異可不同程度地影響單胺類遞質(zhì)的釋放.由此可見，川芎與其他中藥只有合理配伍才能相輔相成發(fā)揮最大功效.

配伍類別及應(yīng)用統(tǒng)計(jì)顯示，川芎多與補(bǔ)虛類、活血化瘀類、解表類、清熱類等中藥配伍，發(fā)揮活血化瘀、行氣止痛、祛風(fēng)止痛等作用，常用于治療痹證、月經(jīng)不調(diào)、頭痛等疾病. 在治療痹證時(shí)，川芎常與乳香、沒藥、當(dāng)歸、白芷、羌活等中藥配伍聯(lián)用.中醫(yī)認(rèn)為，痹證是風(fēng)、寒、濕、熱等因素使邪氣閉阻經(jīng)絡(luò)，影響氣血運(yùn)行，進(jìn)而導(dǎo)致筋骨、關(guān)節(jié)等發(fā)生疼痛、麻木或僵硬、腫大、變形等癥狀的疾病[20-21]；臨床多采用祛風(fēng)除濕、清熱通絡(luò)、培補(bǔ)肝腎、舒筋止痛等治則治法[22-23].川芎辛散溫通，能祛風(fēng)通絡(luò)，《湯液本草》云其“主寒痹筋攣緩急”；乳香善行氣活血，沒藥功散血化瘀；羌活可行氣散結(jié)，《得配本草》有“除風(fēng)濕，宜重用”的記載.李秦等[24]發(fā)現(xiàn)，川芎、當(dāng)歸、羌活等是治療痹證的高頻用藥，體現(xiàn)著不同辨證分型的用藥特點(diǎn).與此同時(shí)，川芎、白芍、熟地黃、香附、白術(shù)等中藥是月經(jīng)不調(diào)治療的關(guān)鍵配伍.中醫(yī)認(rèn)為，月經(jīng)不調(diào)的致病因素以寒、熱、濕為主，其病機(jī)以虛、郁、瘀最常見[25-26]；臨床治療多堅(jiān)持疏肝健脾、清熱理血、溫血化瘀、調(diào)理氣血等治則治法[27-28].白芍養(yǎng)血調(diào)經(jīng)、柔肝止痛；研究[29]表明，臨床上白芍常與川芎、當(dāng)歸、白術(shù)、熟地黃等中藥配伍用于月經(jīng)不調(diào)、痛經(jīng)、帶下病等婦科病的治療.香附疏肝理氣、調(diào)經(jīng)止痛，《本草新編》謂其“引血藥至氣分，為氣血中必用之品”；研究[30]表明，香附是痛經(jīng)治療的核心中藥. 熟地黃補(bǔ)血滋陰、填精益髓；藥理研究[31-32]證實(shí)，熟地黃可通過增強(qiáng)免疫力、促進(jìn)造血、改善子宮局部血流等發(fā)揮調(diào)經(jīng)作用.主成分分析結(jié)果顯示，各公因子聚類不僅體現(xiàn)了中醫(yī)藥在治療痹證、月經(jīng)不調(diào)時(shí)所堅(jiān)持的治則治法，也凸顯了成方制劑的配伍規(guī)律.如痹證F1 組各中藥配伍可見于萬靈五香膏、平肝舒絡(luò)丸等制劑中，共同發(fā)揮祛風(fēng)散寒、舒筋活血等作用[33]；月經(jīng)不調(diào)F3 組川芎、白芍、熟地黃亦常配伍聯(lián)用，可見于八寶坤順丸、八珍益母丸等經(jīng)典名方中.

綜上所述，本研究基于數(shù)據(jù)挖掘系統(tǒng)分析了《中國藥典》一部中含川芎成方制劑的高密度中藥、配伍類別及臨床應(yīng)用等，總結(jié)出含川芎成方制劑的配伍特點(diǎn)，探討了含川芎成方制劑的主治疾病及應(yīng)用規(guī)律，明確了川芎的臨床應(yīng)用方向，為臨床科學(xué)、規(guī)范使用川芎提供了參考.