高 宇，胡少博，鄧 超，蘇 菲，賈立群

（1.北京中醫(yī)藥大學，北京 100029；2.中日友好醫(yī)院，北京 100029）

化療相關性腹瀉（chemotherapy induced diar?rhea，CID）指腫瘤患者在化療過程中或過程后出現(xiàn)腹瀉，由細胞毒性化療藥物所致，是一種常見的消化道毒副反應。導致CID 的化療藥物主要為氟尿嘧啶（5?FU）、伊立替康（CPT?11），伊立替康導致的遲發(fā)性腹瀉有時發(fā)生在化療24 h 后，羥基喜樹堿、卡培他濱、吉非替尼等亦會導致CID［1，2］?；熛嚓P性腹瀉會影響化療療效，導致化療計劃改變或終止，甚至會出現(xiàn)危及生命的脫水和電解質紊亂。目前專家共識和建議性指南應用西醫(yī)基礎治療為洛哌丁胺、奧曲肽等藥物治療，出現(xiàn)脫水和電解質紊亂的嚴重腹瀉患者，予補液支持治療［3］。目前中醫(yī)藥化療相關性腹瀉臨床研究頗多，能有效改善化療患者腹瀉，緩解腫瘤患者的痛苦，改善其生活質量。目前對于中醫(yī)治療尚無標準規(guī)范及共識，臨床治療思路百花齊放，本研究旨在通過收集整理文獻數(shù)據(jù)庫內(nèi)的中醫(yī)治療CID 的方藥，應用中醫(yī)傳承計算平臺，運用關聯(lián)規(guī)則及聚類分析，分析中醫(yī)藥治療CID的組方用藥規(guī)律，分析辨證治療思路，為臨床選方用藥提供指導與參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

檢索知網(wǎng)、萬方、維普等數(shù)據(jù)庫，檢索時間自建庫 至2020 年11 月，以“中 醫(yī)”、“中 藥”、“化 療”、“腹瀉”為關鍵詞，并人工篩選檢索相關文獻。

1.2 納入標準與排除標準

選擇采用中藥或中成藥內(nèi)服化療相關性的臨床研究，文獻報道治療效果有效，研究類型為隨機對照研究、個案報道、臨床觀察等，剔除動物實驗等基礎實驗研究、綜述、會議論文、無具體藥物組成、采用中藥外敷、針灸治療等文獻。最終從初篩的145 篇中進一步篩選出符合標準的文獻57 篇。

1.3 數(shù)據(jù)處理

參考《中國藥典》［4］2015 年版對納入方劑中的中藥藥名稱做規(guī)范化處理，對藥品的產(chǎn)地，炮制方法，別名統(tǒng)一處理。

1.4 數(shù)據(jù)錄入

將收集到的57 個處方采用雙人錄入的方法錄入到中醫(yī)傳承計算平臺軟件（V3.0），由雙人負責數(shù)據(jù)審核，防止重復、錯輸、遺漏，保證數(shù)據(jù)的真實性和準確性。

1.5 數(shù)據(jù)分析

運用中醫(yī)傳承計算平臺（V3.0）系統(tǒng)，納入方藥信息，對中藥的四氣、五味、歸經(jīng)、功效進行描述統(tǒng)計并制成雷達圖，可視化展示地展示藥物分布情況。并用對數(shù)據(jù)進行關聯(lián)規(guī)則分析、聚類分析（k?means 算法與回歸模型相結合），并歸納出組方。

2 結果

2.1 中藥使用情況

經(jīng)過全面檢索，最終納入符合標準的方劑57首，共涉及79 味中藥，累計出現(xiàn)頻次471 次。其中使用頻數(shù)≥15 次的高頻藥物共11 味中藥，累計出現(xiàn)223 次。 分別是白術（34 次）、茯苓（33 次）、黨參（21次）、黃連（19 次）、炙甘草（18 次）、白芍（17 次）、黃芩（17 次）、山藥（16 次）、甘草（16 次）、薏苡仁（16 次）、陳 皮（16 次）。 使 用 頻 次≥10 次 的20 味 中 藥見表1。

表1 中藥使用情況（頻數(shù)≥10 次）Tab 1 The use of traditional Chinese medicine（frequen?cy ≥10 times）

2.2 四氣五味和歸經(jīng)分布情況

用藥按四氣寒熱溫涼劃分，同一味藥物的不同性味歸經(jīng)均計入在內(nèi)，頻次最高的是溫性藥，平性藥次之，溫性藥與平性藥占比72.82%，占了主要部分。后為寒性藥占比15.10%。見表2。藥物按五味分析示，以甘味藥居多，苦味藥次之，無咸味藥，見表3。四氣雷達圖見圖1，五味雷達圖見圖2，圖中數(shù)字表示相應歸經(jīng)藥物使用頻次，可顯著看出差異。對歸經(jīng)分布進行分析，可見絕大多數(shù)藥物歸于脾經(jīng)、肺經(jīng)、胃經(jīng)，以及心、腎經(jīng)，大腸、膀胱經(jīng)亦有涉及，未涉及心包經(jīng)。見表4，圖3 為歸經(jīng)分析雷達圖，圖中數(shù)字表示相應歸經(jīng)藥物使用頻次。

表2 中藥四氣分析Tab 2 Analysis of the four qi of traditional Chinese medicine

圖1 四氣統(tǒng)計雷達圖Fig 1 Four?qi statistical radar chart

表3 中藥五味分析Tab 3 Analysis of five flavors of traditional Chinese medicine

圖2 五味統(tǒng)計雷達圖Fig 2 Five flavors statistical radar chart

表4 中藥歸經(jīng)分析Tab 4 Analysis of the classics of traditional Chinese medi?cine

圖3 歸經(jīng)統(tǒng)計雷達圖Fig 3 Statistical radar chart of gui jing

2.3 中藥功效

通 過 功 效 統(tǒng) 計 發(fā) 現(xiàn)，57 首方劑中藥物功效按頻次由高到低排列，最主要的為補虛類，占比36.94%，其次分別為利水滲濕類、清熱類、收澀類、解表類。溫里類、理氣類、化濕類也占一定比例。詳見表5、圖4。圖4 為排名前10 的功效分布柱狀圖，圖中數(shù)字為出現(xiàn)頻數(shù)。

圖4 功效統(tǒng)計柱狀圖Fig 4 Efficacy statistics histogram

表5 中藥功效分析Tab 5 Efficacy analysis of traditional Chinese medicine

2.4 組合頻次及關聯(lián)規(guī)則

通過關聯(lián)分析得出處方中的中藥?中藥關系，對用藥進行關聯(lián)分析，支持度表示兩種中藥同時出現(xiàn)的頻次；置信度表示藥對中前一中藥出現(xiàn)時后一中藥出現(xiàn)的概率。通過上述做法共得出現(xiàn)頻次較高的12 對組合，主要為白術?茯苓，白術?黨參等補脾益氣組合，及黃連、薏苡仁清熱利濕、健脾滲濕。設置置信度為1，關聯(lián)規(guī)則24 條，白扁豆及茯苓健脾、利濕、止瀉，常與黨參、白術、山藥共同出現(xiàn)，砂仁化濕開胃、溫脾止瀉，諸藥共奏健脾止瀉之效，見表6、7。設置支持度為10，置信度為1，核心藥物關系圖如圖5，主要為白術、茯苓、黨參、山藥、薏苡仁。

表6 核心藥對Tab 6 Core drug pairs

表7 關聯(lián)規(guī)則統(tǒng)計表Tab 7 Association rules statistics table

圖5 核心組合網(wǎng)絡圖Fig 5 Core combination network diagram

2.5 聚類分析

結合臨床經(jīng)驗，將57 首方劑分為6 類，第一類：生姜、炙甘草、黨參、干姜、黃芩、姜半夏、黃連、大棗、黃芪、白扁豆、白術、茯苓。第二類：附子、人參、干姜、甘草、白術。第三類：柴胡、黃芩、半夏、白術、澤瀉、豬苓、桂枝、黨參、茯苓、甘草、生姜、大棗。第四類：補骨脂、吳茱萸、肉豆蔻、升麻、五味子、黃芪、干姜。第五類：黨參、茯苓、白術、山藥、薏苡仁、白扁豆、蓮子、陳皮、砂仁、桔梗、炙甘草、蒼術、訶子、大棗。第六類：白術、陳皮、白芍、茯苓、黨參、防風、炙甘草。

3 討論

化療相關性腹瀉，中醫(yī)認識為“泄瀉”。由化療藥物損傷腸黏膜所致。中醫(yī)認為，腫瘤成因為“虛”“邪”“瘀”“毒”雜合所致，腫瘤患者素體虛弱，藥毒客于腸胃，脾失健運，水谷不化，大腸功能失司，出現(xiàn)泄瀉。雖然防治化療相關性腹瀉的西醫(yī)藥物眾多，但尚無明確有效的標準治療手段，中醫(yī)除內(nèi)服外，還有針刺艾灸［5］、敷臍［6］等方法。姜黃素［7］、木香［8］等單體有效成分，經(jīng)科學研究證實可改善化療相關性腹瀉，但單一作用藥物往往難以取得確定療效?，F(xiàn)代藥理己證實，中藥復方具有多靶點、多途徑的作用特點，并且可以根據(jù)不同個體進行辨證施治，在治療化療相關性腹瀉上有較好的療效。

本研究對57 個治療化療相關性腹瀉的出發(fā)分析得出，補虛類藥物、利水滲濕類藥物占主要部分，高頻藥物白術、茯苓、黨參、山藥、薏苡仁為代表，與臨床認識“扶正補虛、化濕止瀉”相符。從藥性統(tǒng)計可以看出，常用藥物屬性以溫、平、寒為主，藥物按五味分析示，以甘味藥居多，后為苦味藥；絕大多數(shù)藥物歸于脾、胃經(jīng)，以及肺經(jīng)、心、腎經(jīng)，大腸、膀胱經(jīng)等?！端貑枴づe痛論》中有云：“寒氣客于小腸，小腸不得成聚，故后泄腹痛矣”，泄瀉臨床多認為為寒邪客于小腸，臨床用藥以溫藥為主，亦有醫(yī)家認為泄瀉病機為寒熱錯雜［9］，應加黃連、黃芩，與本文藥性分析結果一致。

通過關聯(lián)分析可以得出常用藥對為由白術、茯苓、黨參、山藥、黃芪、黃連等藥物互相組合形成的補中益氣、健脾和胃、利水滲濕等功效的藥對。從聚類分析來看，可將藥物分成6 類，第一類：生姜、炙甘草、黨參、干姜、黃芩、姜半夏、黃連、大棗、黃芪、白扁豆、白術、茯苓。為生姜瀉心湯化裁，臨床上應用生姜瀉心湯、甘草瀉心湯較為常見，瀉心湯類方出自《傷寒論》，辛開苦降，寒熱并用，起除瀉補虛，標本兼治之功，適用于脾胃氣機壅滯，胃熱脾寒，寒熱錯雜的腹瀉。第二類：附子、人參、干姜、甘草、白術。主要為溫陽健脾類，與附子干姜湯類似。干姜溫中散寒，制附子補火助陽，助干姜溫里暖脾、助脾運化，溫陽散寒，溫中化飲。第三類：柴胡、黃芩、半夏、白術、澤瀉、豬苓、桂枝、黨參、茯苓、甘草、生姜、大棗。小柴胡湯為“和解少陽”之法，解表通里，調和肝脾、舒肝和胃、透達膜原、分消上下，對腫瘤患者化療所治病機錯綜復雜的腹瀉有顯著效果，且適用于腸易激綜合征、潰瘍性結腸炎等其他原因所致腹瀉［10］。第四類：補骨脂、吳茱萸、肉豆蔻、升麻、五味子、黃芪、干姜。與四神丸組成類似，為補腎暖脾、固澀止瀉的要方。第五類：黨參、茯苓、白術、山藥、薏苡仁、白扁豆、蓮子、陳皮、砂仁、桔梗、炙甘草、蒼術、訶子、大棗。參苓白術散是治療脾虛濕盛證及體現(xiàn)“培土生金”治法的代表方，具有補益脾肺，滲濕止瀉，行氣保肺的功效。藥性平和，溫而不燥。第六類：白術、陳皮、白芍、茯苓、黨參、防風、炙甘草。痛瀉要方主要用于土虛木乘，肝脾不和的泄瀉，起調和肝脾，補脾柔肝，祛濕止瀉之功效。腫瘤患者多情志不遂、思慮過度，治療時應注意疏肝健脾、理氣消滯。

基于處方用藥頻次統(tǒng)計、性味歸經(jīng)分析、關聯(lián)和聚類分析能總結出常用中藥及其藥物特征，分析總結臨床用藥中的規(guī)律，有助于整理歸納新的臨床處方，以指導臨床用藥?；熛嚓P性腹瀉作為臨床常見癥狀，在中醫(yī)治療研究尚有待發(fā)掘的空間，對不同腫瘤、不同種類化療藥物所致腹瀉的認識尚不充分，對病因病機認識過于單一，除補虛益氣、利水滲濕外應更加精準的進行辨證論治分析。在治療時可與基因結果結合，如對UGT1A1 基因結果表達差異的患者進行藥量加減［11］，在機制研究方面可結合腸道菌群改變情況來進行分析［12，13］。本研究納入的文獻有限，仍需進一步的臨床研究為中醫(yī)治療化療相關性腹瀉提供更高級別的循證證據(jù)。

作者貢獻度說明：

高宇：研究設計；高宇、蘇菲：文獻篩選整理提取；胡少博、鄧超：收集數(shù)據(jù)及處理；高宇：總結分析、執(zhí)筆；賈立群：研究設計及審校。