高 珍， 冀來喜

(1.成都中醫(yī)藥大學，成都 610075；2.山西中醫(yī)藥大學， 太原 030619)

針灸已有2000多年的歷史，被廣泛應(yīng)用于臨床，尤其是疼痛疾病的治療。1996年，世界衛(wèi)生組織(world health organization，WHO)米蘭會議推薦的64種針灸適應(yīng)癥中有32種與疼痛有關(guān)，同時疼痛也是歐盟針灸師最常報告的適宜疾病[1]。近年來，逐日增多的臨床試驗試圖以高質(zhì)量的研究證據(jù)探索針刺治療疼痛的臨床療效和機制，而臨床試驗注冊是其研究開展及結(jié)果發(fā)表的必要條件。

臨床試驗注冊制度要求試驗在開始實施前對試驗方案進行注冊，避免了重復研究的同時保證了研究的透明化，使大眾特別是受試者了解試驗的進展狀況。對于試驗結(jié)果而言，方案的注冊降低了發(fā)表和報告偏移，提高了結(jié)論的準確性。2004年11月,WHO決定牽頭建立國際臨床試驗注冊平臺 (internationalclinical trial registration platform, ICTRP)，并于2007年5月正式投入運行[2]。WHO ICTRP是一個連接全球臨床試驗注冊網(wǎng)絡(luò)的平臺，為科研人員提供一級注冊機構(gòu)的注冊鏈接，并可獲取全球唯一的臨床試驗注冊號。本研究基于WHO ICTRP數(shù)據(jù)平臺，對登記注冊的針刺鎮(zhèn)痛相關(guān)臨床試驗進行特征分析，探討其研究現(xiàn)況，預估發(fā)展趨勢。

1 資料與方法

1.1 納入標準

針刺鎮(zhèn)痛相關(guān)臨床試驗，國家、語言、試驗設(shè)計、招募情況等均不限制。

1.2 排除標準

重復注冊研究。

1.3 檢索策略

檢索WHO ICTRP 數(shù)據(jù)庫，通過高級檢索搜索自建庫以來至2020年3月9日針刺鎮(zhèn)痛的相關(guān)試驗。研究檢索式為：“(acupuncture OR acupoint OR manual acupuncture OR scalp acupuncture OR ear acupuncture OR electroacupuncture OR abdominal acupuncture OR balance acupuncture OR fire needing OR warm needling OR plum blossom needling OR acupotomy OR acupoint catgut embedding) AND (pain OR ache OR soreness)”。招募狀態(tài)、國家和試驗階段不限。

1.4 數(shù)據(jù)提取

由兩名研究者獨立提取，如有分歧與第三人協(xié)商決定。提取內(nèi)容包括注冊時間、注冊中心、國家、參與機構(gòu)、研究進展、試驗設(shè)計、研究疾病、干預措施及評價量表等內(nèi)容。采用Excel 2019版本對提取數(shù)據(jù)進行描述性統(tǒng)計分析。

2 結(jié)果

2.1 注冊概況

共檢索到針刺鎮(zhèn)痛相關(guān)研究420個，排除重復研究2個，與疼痛無關(guān)研究2個，注冊狀態(tài)異常4個，激光針刺11個，經(jīng)皮神經(jīng)電刺激10個，穴位按壓和拔罐9個，沖擊波、蜂毒針刺、艾灸及其他療法15個，最終納入367個研究。

2.2 注冊時間及趨勢

共檢索到針刺鎮(zhèn)痛相關(guān)注冊試驗367個，注冊數(shù)從2001年的2個到2019年的61個(圖1)，大致以指數(shù)趨勢持續(xù)增長。發(fā)展趨勢可以分為以下3個階段：2001～2005年注冊數(shù)量穩(wěn)定增長；2006年增長較快，達到第一個小高峰；之后8年呈緩慢增長趨勢，2015年再次達到高峰；2016～2019年注冊數(shù)量漲幅明顯，意味著研究者對該研究領(lǐng)域的學術(shù)興趣日益增加。

2.3 注冊中心

基于WHO ICTRP 數(shù)據(jù)庫檢索到的針刺鎮(zhèn)痛相關(guān)臨床試驗的注冊中心共12個(圖2)，包括美國臨床試驗注冊中心(ClinicalTrials.gov)、中國臨床試驗注冊中心(ChiCTR)、英國國際標準隨機對照試驗注冊庫(ISRCTN)、巴西臨床試驗注冊中心(REBEC)、澳大利亞新西蘭臨床試驗注冊中心(ANZCTR)及伊朗臨床試驗注冊中心(IRCT)等。其中，ClinicalTrials.gov平臺的注冊占比高達55%(200個)，排名第一，ChiCTR占比17%(62個)，排名第二，ISRCTN占比7%(26個)，排名第三。

圖2 基于世界衛(wèi)生組織ICTRP的針刺鎮(zhèn)痛臨床試驗注冊中心分布情況

2.4 注冊地區(qū)及機構(gòu)分布

針刺鎮(zhèn)痛相關(guān)臨床研究注冊以經(jīng)濟較為發(fā)達的美洲和針刺發(fā)源地亞洲為主(圖3)，排名前6位的國家依次為美國(92個)、中國(87個)、巴西(33個)、德國(22個)、韓國(19個)和伊朗(19個)。就中國而言(圖4)，注冊較多的省市主要為北京、上海、廣東、中國臺灣和香港。就機構(gòu)而言，注冊5個及以上的機構(gòu)分別為廣東省中醫(yī)院(12個)、中國醫(yī)科大學附屬醫(yī)院(7個)、成都中醫(yī)藥大學(6個)、美國史隆凱特琳癌癥研究中心(6個)、韓國慶熙大學(5個)、巴西皮拉西卡巴牙科學院(5個)、美國麥克·奧卡拉漢軍事醫(yī)院(5個)、麻省總醫(yī)院(5個)和德國格賴夫斯瓦爾德大學(5個)。就機構(gòu)合作而言，367個試驗中除去2個未明確說明的注冊，共有多中心試驗47個，其中僅有1項多國合作，為中國和羅馬尼亞科研機構(gòu)間的合作。

圖3 基于世界衛(wèi)生組織ICTRP的針刺鎮(zhèn)痛臨床試驗全球注冊地區(qū)分布

圖4 基于世界衛(wèi)生組織ICTRP的針刺鎮(zhèn)痛臨床試驗中國注冊地區(qū)分布

2.5 研究類型及試驗設(shè)計

針刺鎮(zhèn)痛相關(guān)試驗注冊類型中，干預性研究占比高達93.7%(344個)，觀察性研究22個，基礎(chǔ)科學研究1個。納入研究中試驗設(shè)計共涉及9類(表1)，以平行設(shè)計為主(285個)，依次是單組試驗(34個)、析因研究(12個)、交叉設(shè)計(12個)等。其中，運用隨機方法的研究306個，非隨機/未說明研究61個。盲法使用中(表2)開放性研究占比較大(27.8%)，其次是單盲研究(20.4%)及雙盲研究(19.9%)。

表1 基于世界衛(wèi)生組織ICTRP的針刺鎮(zhèn)痛臨床試驗研究設(shè)計類型

表2 基于世界衛(wèi)生組織ICTRP的針刺鎮(zhèn)痛臨床試驗盲法使用情況

2.6 樣本量及研究進展

基于WHO ICTRP 數(shù)據(jù)庫注冊研究，樣本量(表3)小于100例221個(60.2%)，樣本量100～500例130個(35.4%)，樣本量大于500例12個(3.3%)，樣本量情況未予說明4個(1.1%)。針刺鎮(zhèn)痛相關(guān)臨床試驗中完成招募的試驗最多共計208個(56.7%)，正在進行招募的試驗100個(27.2%)，尚未招募試驗56個(15.3%)，未說明3個(0.8%)。

表3 基于世界衛(wèi)生組織ICTRP的針刺鎮(zhèn)痛臨床試驗樣本量比較

2.7 病證類型

疼痛作為“第五大生命體征”，發(fā)病原因諸多[3]，故疾病種類各異(表4)，排名前10位的疾病為下背痛、手術(shù)相關(guān)性疼痛、頸痛、頭痛、肌筋膜疼痛綜合征、癌性疼痛、婦科疼痛、膝關(guān)節(jié)疼痛、肩痛、慢性前列腺炎/盆腔痛綜合征。其中，手術(shù)相關(guān)性疼痛主要為扁桃體切除術(shù)、膝關(guān)節(jié)鏡和全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)等骨科術(shù)后疼痛，而肌筋膜疼痛綜合征發(fā)病部位則以頸、肩部為主。

表4 基于世界衛(wèi)生組織ICTRP的針刺鎮(zhèn)痛臨床試驗病證類型

2.8 干預方式

針刺鎮(zhèn)痛相關(guān)臨床試驗中涉及多種針刺方法(圖5)，排名前5位的分別是體針、電針、耳針、干針及針刀。體針針刺涉及針刺與其他療法的比較研究(65個)，針刺作為輔助療法的療效研究(36個)，真針刺與假針刺相比的效力研究(45個)及針法間的比較(24個)等。電針針刺則主要集中于真電針和假電針之間的效力觀察(50.0%)及同其他療法間的療效對比(22.7%)研究。

圖5 基于世界衛(wèi)生組織ICTRP的針刺鎮(zhèn)痛臨床試驗干預方式

2.9 結(jié)局評價指標

2.9.1 疼痛相關(guān) 針刺鎮(zhèn)痛相關(guān)臨床試驗關(guān)于疼痛結(jié)局指標的選擇具有多樣性，運用了11種主觀疼痛量表及其他4種客觀評估方法(表5)，從疼痛的等級和性質(zhì)方面進行評估[4]。其中，視覺模擬評分法(visual analogue scale，VAS)運用最為廣泛(149個)，其次是鎮(zhèn)痛藥的服用量(72個)、數(shù)字評分法(numeric rating scale，NRS，59個)及McGill疼痛量表(mcgill pain questionnaire，MPQ，29個)。

表5 基于世界衛(wèi)生組織ICTRP的針刺鎮(zhèn)痛臨床試驗疼痛相關(guān)結(jié)局評價指標

2.9.2 功能恢復相關(guān) 疼痛是致殘的主要原因之一[5，6]，故功能恢復相關(guān)指標常常用于進行疼痛疾病的結(jié)局評價[7-9]。排名前5位的評價指標依次為(表6)關(guān)節(jié)活動度(37個)、Oswestry功能障礙指數(shù)(34個)、Ronald-Morris 殘疾問卷(18個)、頸部殘疾指數(shù)評分量表(17個)和WOMAC骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)(8個)。

表6 基于世界衛(wèi)生組織ICTRP的針刺鎮(zhèn)痛臨床試驗功能恢復相關(guān)結(jié)局評價指標

3 討論

3.1 注冊概況

通過檢索WHO ICTRP 針刺鎮(zhèn)痛臨床試驗注冊研究發(fā)現(xiàn)，相關(guān)研究大致以指數(shù)趨勢持續(xù)增長，2019年達到頂峰，預計未來針刺鎮(zhèn)痛研究仍是研究熱點[10]。ClinicalTrials.gov和ChiCTR是國內(nèi)外相關(guān)研究的主要注冊平臺，這一結(jié)果與主要注冊地區(qū)不謀而合。研究主要集中于美國及中國上海、北京、廣東等經(jīng)濟較為發(fā)達地區(qū)，說明科研可能會受研究規(guī)模、資金、資源等各方面條件限制[11]。有趣的是，注冊數(shù)量5個及以上的機構(gòu)中沒有1所機構(gòu)來自北京、上海等試驗數(shù)量較多的城市，且多中心試驗僅占12.81%，說明針刺鎮(zhèn)痛相關(guān)研究較為分散，科研合作較少。因此，增加科研合作渠道，有效利用全球科技資源，提升科技合作質(zhì)量對該領(lǐng)域至關(guān)重要。

3.2 試驗方案設(shè)計

WHO ICTRP數(shù)據(jù)庫中針刺鎮(zhèn)痛相關(guān)試驗以證據(jù)質(zhì)量較高的隨機對照試驗(randomized controlled trial, RCT)為主，它被認為是僅次于系統(tǒng)評價用于衡量相對治療效果的高級別證據(jù)[12]。RCT研究采用隨機對照、盲法設(shè)計，有利于減少偏移的產(chǎn)生，保證結(jié)果的準確、科學、可重復性。其中，隨機化包括隨機序列的產(chǎn)生和分配隱藏的實施，是抽取或分配研究對象的重要方式，用以保障樣本的代表性，最大限度地避免分配過程中的選擇性偏移[13]。在臨床研究中，隨機序列的產(chǎn)生對防止人為因素對結(jié)果的影響有一定的積極意義，但若研究者知曉第一個受試者的分組情況，后續(xù)受試者的組別將可能暴露。因此，分配隱藏的實施可以更好地防止測量偏移，提高證據(jù)的真實性。此外，盲法作為RCT的另一基本原則，是克服主觀因素導致測量和期望性偏移的主要方法，但由于針刺操作的特殊性，很難做到盲操作，因此以單盲為主。

樣本量同樣是影響結(jié)果可信度的一個指標。本研究發(fā)現(xiàn)，該領(lǐng)域以小規(guī)模臨床試驗為主。為避免假陰性結(jié)果及浪費，考慮到研究對象及疾病的復雜性，應(yīng)根據(jù)科研假設(shè)的目的及測量參數(shù)的性質(zhì)進行樣本量計算，在保證科研結(jié)論的條件下確定最小數(shù)量的樣本。

針刺鎮(zhèn)痛相關(guān)注冊研究涉及病種廣泛，有骨科、婦科、神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)及手術(shù)相關(guān)疾病等。肌肉骨骼疾病由于發(fā)病率高、疾病負擔重，因而研究最多。此外，針刺作為安全、有效的鎮(zhèn)痛方法[14]，對于術(shù)后疼痛的治療也不容忽視。隨著針灸技術(shù)的不斷發(fā)展，針刺方式不斷細化，針刺鎮(zhèn)痛仍以體針針刺為主，電針、耳針次之，但研究內(nèi)容局限于針刺與其他療法的比較及針刺效應(yīng)影響因素的研究，隨著神經(jīng)影像學的發(fā)展，未來可以從穴位特異性及中樞機制入手，多層次進行評估。

納入研究中廣泛采用疼痛與功能恢復相關(guān)指標來監(jiān)測干預措施的有效性。40.6%的試驗運用了視覺模擬評分法，它被證明是準確有效、可重現(xiàn)的疼痛量表[15]。功能的恢復情況主要以客觀評估為主，患者報告的結(jié)局量表次之。由于疼痛是一種多維度的主觀感受，部分量表維度單一、特異性較差，缺乏對疼痛的全面評估。并且臨床試驗中缺乏對量表使用的培訓，導致在具體實施中存在認識和測量不一致的問題。因此，今后研究應(yīng)重視量表的使用問題，采用多維度量表進行綜合測量，以保證結(jié)果的科學可靠性。

綜上所述，臨床試驗注冊制度的實施，促進了試驗數(shù)據(jù)的透明化，有利于監(jiān)督科學研究的合理開展，并且通過檢索臨床注冊試驗，可以幫助受試者和科研人員及時了解目前課題進展及未來研究趨勢。