陳儒驁， 郭雨霏， 董慧靜， 楊 璐， 鄭玉敏， 李 蕊，陳貝貝， 王麗麗， 張東偉△

(1.北京中醫(yī)藥大學中醫(yī)學院， 北京 100029; 2.北京中醫(yī)藥大學中藥學院，北京 102488)

骨質疏松癥(osteoporosis, OP)是一種慢性代謝性骨病，主要表現為骨組織微結構破壞和骨質量下降誘發(fā)的骨脆性增加和骨折風險增高[1]。女貞子具有滋陰、補肝腎、強筋骨的功效?；A和臨床研究均表明，女貞子具有抗骨質疏松作用[2，3]，但女貞子改善骨代謝的中醫(yī)理論基礎和作用機制目前尚不十分清楚。中醫(yī)“腎主骨生髓，髓充骨養(yǎng)腦”理論和“腎-腦-骨”模型，為闡釋女貞子抗骨質疏松的機制提供了新的思路[4]。本文以此模型為基礎，結合“肝藏血”“血化養(yǎng)精髓充骨”“腎藏精，精生髓”等理論及相關經絡學說，初步構建“肝、腎-腦-骨”體系，闡釋該體系理論內涵，并以此為基礎闡釋女貞子抗骨質疏松的機制，旨在豐富女貞子防治骨質疏松的中醫(yī)理論基礎。

1 女貞子的藥性

女貞子為木犀科植物女貞的干燥成熟果實，具有滋陰養(yǎng)精、補肝益腎、充養(yǎng)血海的功效，為治療腎陰虧虛證的常用藥。《本草備要》記載女貞子具有“益肝腎，安五臟，強腰膝……除百病”[5]的功效，在古代文獻中女貞子常用于治療骨痿、骨痹和骨枯等疾病，現代臨床常用于治療骨質疏松癥。根據中醫(yī)藥理論，女貞子的臨床應用與其藥物特性密切相關，因此本文首先分析了女貞子的四氣、五味、毒性、歸經和升降浮沉等藥性。

1.1 四氣、五味與毒性

《雷公炮制藥性解》記載：“女貞實苦走心，甘走脾，性用平和，經冬不凋，誠補陰之上劑也。[6]”女貞子五味偏甘、苦，具有較強的補陰功效?！渡褶r本草經疏》記載女貞子“稟天地至陰之氣，故其木凌冬不凋”[7]，醫(yī)家認為其“性偏陰寒”[8]，但通過蜜拌、酒蒸等九蒸九曬的炮制方法，可去其寒的偏性，增其補陰滋水的功效?！侗静菥V目》記載：“女貞實乃上品無毒妙藥”[9]，說明女貞子藥性平和，寒熱偏性小，屬于無毒的藥物?？傊?，中醫(yī)認為女貞子味甘苦、氣平、無毒。

1.2 升降浮沉與歸經

女貞“氣薄味厚，陰中之陰，降也”；且女貞子為果實，“重實者，沉而降”；而在三焦理論中，肝腎屬于下焦，女貞子性沉降與其滋補肝腎的功效相合。在歸經方面，《本草分經》[10]《本草撮要》[11]《本草經疏》[7]和《得配本草》[12]等均記載女貞子“入足少陰經”；《玉楸藥解》[13]記載女貞子“入足少陰腎、足厥陰肝經”。此外，《本草經解》記載：“女貞子氣平，稟天秋收之金氣，入手太陰肺經；味苦無毒，得地南方之火味，入手少陰心經”[14]，但這些論述在后代本草中鮮有記載，提示其缺少臨床應用價值。結合臨床實踐我們認為，女貞子性沉降，主要歸于足少陰腎經和足厥陰肝經。

2 “肝、腎-腦-骨”體系在骨質疏松發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮作用

骨質疏松癥類似古代醫(yī)書中的“骨痿”“骨枯”等疾病。為闡釋該病的中醫(yī)病理機制，本文基于“腎-腦-骨”軸及其相關的中醫(yī)基礎理論，提出了以肝、腎、腦、骨為重要臟腑，以液、血、精、髓的物質轉化為基礎，以肝腎系統(tǒng)相關經絡為主要聯系通路的“肝、腎-腦-骨”調節(jié)體系。

2.1 肝、腎、腦、骨為重要臟腑

肝、腎、腦、骨與骨質疏松的發(fā)展密切相關，其主要理論依據如下。一是骨質疏松雖病位在骨，但與腎聯系密切?！端貑枴らL刺節(jié)論篇》記載：“病在骨，骨重不可舉……發(fā)為骨痿”[15]?！端貑枴ゐ粽撈酚涊d“腎氣熱，則腰脊不舉，骨枯而髓減，發(fā)為骨痿”[15]87，說明腎藏精主水，主骨生髓，為“先天之本”，主人體生長發(fā)育。腎中精氣促進骨髓生長發(fā)育，腎精充足則骨髓生化有源，骨骼得髓滋養(yǎng)而堅強有力，髓不足則骨骼不充，痿軟易折。因此，古代醫(yī)家辨治骨質疏松癥多責之于腎[16]；二是腦具有調控腎和骨的作用?！饵S帝內經》中有“腎主腦”的觀點，《懶園醫(yī)語》記載：“腎精生髓，髓由脊上行而入于腦，故腦為諸髓之?！盵17]，腦與腎通過“髓”產生了密不可分的聯系。明末清初醫(yī)家李中梓認為：“髓以腦為主者，諸髓皆屬于腦”，腦為諸髓之主，清陽所居之處，髓中至精之物皆上貫于腦，腦髓對骨髓盈虧有調控作用[18]。清末醫(yī)家傅懶園在書中寫道：“吾嘗治病治髓海，以其骨里能貫穿”[19]，他認為可以通過調節(jié)腦部功能來防治骨病，這說明腦髓對骨髓的調控作用。骨質疏松癥的防治必須重視腦對于腎骨的調節(jié)作用；(3)肝不藏血，疏瀉無度，筋骨失養(yǎng)可致骨痿?！峨y經·論經脈十四難》記載：“四損，損于筋，筋緩不能自收持；五損，損于骨，骨痿不能起于床”[20]，這提示筋骨有著協同運動的作用，筋病也可逐漸發(fā)展為骨病。《素問·六節(jié)藏象論篇》記載：“肝者，罷極之本，魂之居也，其華在爪，其充在筋，以生血氣”[15]20，《素問·上古天真論篇》記載：“肝氣衰則筋不能動”[15]2。肝主藏血主疏泄，肝血虧虛或肝氣失于疏泄，均會影響肝血對于筋骨的濡潤，以至于筋骨失養(yǎng)、髓燥筋枯[21]，進而誘發(fā)骨痿。研究也發(fā)現，臨床常用的抗骨質疏松的中藥多具有補肝腎、強筋骨的作用[22]，提示肝臟氣血虧虛與骨痿、骨枯等聯系密切，防治骨質疏松癥需注重調補肝腎。由此可見，肝、腎、腦、骨在骨質疏松的發(fā)病和防治過程中有重要作用。

2.2 液、血、精、髓的物質轉化是骨質疏松防治的物質基礎

“肝、腎-腦-骨”調節(jié)體系的功能可能通過“肝血、腎精-腦髓-骨髓”的轉化而實現。中醫(yī)理論認為肝藏血，腎藏精，髓充腦、骨，而液、精、血可相互轉化，共同益髓而養(yǎng)骨。其主要理論依據，一是髓可養(yǎng)骨?！额惤洝酚涊d：“髓者，骨之充也”[23]，即髓充填于骨骼，是骨正常生長發(fā)育和發(fā)揮生理功能的必要條件。《中西匯通醫(yī)經精義·上卷》記載：“髓在骨內，髓足則骨強，所以能作強而才力過人也”[24]，如果骨能得到髓的充養(yǎng)則骨骼強勁、氣充力足；二是液能益髓。“津液”是人體各種正常水液的總稱，其中“液”質地稠厚，分布于骨、腦等部位，具有益髓的作用。《靈樞·決氣》記載：“谷入氣滿，淖澤注于骨，骨屬屈伸，泄?jié)桑a益腦髓，皮膚潤澤，是謂液”[25]，這說明“液”源于水谷精微，在體內如江河流通，骨、腦、皮膚則如湖海，“液”注入骨、腦、皮膚而發(fā)揮相應壯骨、益腦、潤膚的作用。此外，“液脫者，骨屬屈伸不利，色夭，腦髓消”[23]，即液的缺失可以導致髓化生乏源，表現在骨關節(jié)運動不利等方面；三是精充填髓。如《素問·陰陽應象大論篇》記載：“腎精生髓”[15]11。生理狀態(tài)下，腎精充足，滋養(yǎng)骨髓，髓充骨堅，如《圣濟總錄》記載“骨者，腎之余；髓者，精之所充也，腎水流行，則髓滿而骨強。[26]”若腎精不足，則髓生化乏源，而致“骨酸痿厥”。《素問·陰陽應象大論篇》記載：“腎生骨髓、髓生肝”[15]11，腎主水、肝主木、水生木，故腎為肝之母[27]；肝藏血主筋，腎藏精主骨，肝腎同源即精血同源。《景岳全書·非風》中提到：“筋有緩急之病，骨有痿弱之病，總由精血敗傷而然”[23]997，精血不充則髓失所養(yǎng)，提示筋骨疾病與精血敗傷聯系密切；四是液精髓血四者可相互轉化。正如《靈樞·決氣》所云：“精、氣、津、液、血、脈，余意以為一氣耳，今乃辨為六名。[23]75”津液與精血同出而名異，皆同源于水谷精微。劉渡舟先生[28]從整體觀角度提出“津液鏈”概念，即飲食分解為津液，津液中的精微物質化生為血、精，精又生髓?？梢娋?、血、髓同出于津液之化生，三者間一榮同榮、一枯同枯。由此可見，補液、精、血可使髓化生有源，促進髓養(yǎng)骨，故以液、精、血、髓之間物質轉化為基礎。

2.3 肝腎系統(tǒng)相關經絡為骨質疏松的防治提供主要聯系通路

目前，醫(yī)家[12-15]對“絡脈”在骨質疏松病理中的作用有較多論述，認為“絡”是濡養(yǎng)骨骼組織的結構和功能載體，骨骼組織所需的營養(yǎng)成分依賴骨絡輸送到骨組織內，發(fā)揮營養(yǎng)作用，類似現代醫(yī)學中分布于骨組織周圍的血管與神經。研究發(fā)現[29，30]，針灸治療骨質疏松的常用穴位最常分布于足太陽膀胱經和督脈?！鹅`樞·經脈》記載足少陰腎經循行，“腎足少陰之脈……貫脊，屬腎，絡膀胱”[23]35。足太陽膀胱經循行，“其直者，從巔入絡腦……挾脊，抵腰中，入循膂，絡腎，屬膀胱。其支者，從腰中下挾脊，貫臀，入腘中”[23]34。督脈循行，“貫脊屬腎”[15]112“督脈之別……散頭上，下當肩胛左右，別走太陽，入貫膂”[23]40，且足厥陰肝經循行“循喉嚨之后，上入頏顙，連目系，上出額，與督脈會于巔”[23]37。因此，腎經、膀胱經、督脈的主干或分支在背脊處均存在絡屬關系。此外，督脈亦貫脊屬腎，膀胱經與腎經為表里經，肝經與督脈在巔頂相會，可見上述經脈中氣血的循行息息相關，當氣衰血少時則會出現腰痛、虛乏等骨質疏松癥狀，因此肝腎系統(tǒng)相關經絡在調節(jié)骨代謝方面有著不可或缺的作用。

3 女貞子基于“肝、腎-腦-骨”調節(jié)體系發(fā)揮抗骨質疏松作用

女貞子抗骨質疏松可能通過其歸經靶向于肝、腎，進而干預液、精、髓、血的物質轉化發(fā)揮作用，即依托“肝、腎-腦-骨”調節(jié)體系而抗骨質疏松(見圖1)。

圖1 女貞子基于“肝、腎-腦-骨”調節(jié)體系發(fā)揮抗骨質疏松作用示意圖

3.1 女貞子對肝腎臟系統(tǒng)具有靶向作用

歸經理論是中藥的重要藥性理論之一，用以闡述藥物在臟腑系統(tǒng)中的靶向作用。歸經的“經”與經絡的“經”概念相似，均用以描述機體內氣血精微物質的循行路線。臟腑系統(tǒng)受到藥物干預做出應答，現代醫(yī)學認為該應答途徑可能與體液、神經、免疫等調節(jié)機制相關。女貞子性沉降，歸肝、腎經，故能入下焦養(yǎng)肝血、滋腎精，從而調節(jié)骨代謝。我們推測，女貞子通過靶向作用于肝腎系統(tǒng)，從而影響與骨骼相關經絡的氣血循行，發(fā)揮滋陰、補液、養(yǎng)血、益精的效應，進而產生補腎、填髓和壯骨的功效。

3.2 女貞子對液、精、髓、血具有滋養(yǎng)作用

3.2.1 女貞子補液化精可影響“腎-骨”軸 “液”與“精”具有轉化的關系，通過“液化精”“精填髓”“髓養(yǎng)骨”的過程促進骨形成?！额惤洝诽岢觥耙鹤⒐嵌a腦髓，故屬陰”[23]64，液其性屬陰，補陰即可補液，女貞子其性補陰，能“養(yǎng)精益腎輕身，調和五臟”[31]，具有填精的作用，故推測女貞子可通過補液填腎精。有研究者提出在骨代謝過程中，骨髓間充質干細胞(bone marrow stromal cells, BMSCs)與“腎精”的作用相似，屬于中醫(yī)“精”的具體實現形式，且使用女貞子等補腎填精中藥可促進BMSCs增殖以及成骨分化[32，33]。其次，女貞子提取物中的熊果酸等有效成分可上調腎臟1α-羥化酶的表達水平，通過提高1,25-(OH)2D3水平促進腸鈣的吸收[34]，進而為成骨細胞發(fā)揮骨形成作用提供原料。該有效成分可理解為中醫(yī)“液”的概念，即為脾胃運化后具有功能性作用的精微物質，故女貞子可以通過補液填精影響骨代謝。

3.2.2 女貞子補液益髓影響“腦-骨”軸 中醫(yī)學認為“液”是食物中的水谷精微，具有“注骨”“補益腦髓”的功能，而神經屬于“髓”的范疇，腦為髓海?！八琛本哂小梆B(yǎng)骨”的功能，這與女貞子通過干預人體神經系統(tǒng)發(fā)揮抗骨質疏松的作用不謀而合。研究發(fā)現，女貞子有效成分齊墩果酸可以使腦源性神經營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor, BDNF)的表達明顯增加，BDNF加速BMSCs向成骨細胞誘導分化的進程[35]。我們推測，女貞子可通過滋陰補液影響神經調節(jié)進而調節(jié)骨代謝。臨床研究也發(fā)現，脊髓損傷患者常繼發(fā)骨質疏松，而女貞子干預脊髓損傷的大鼠模型，可抑制神經細胞凋亡起到骨保護作用[36]。這提示女貞子可能通過營養(yǎng)神經防治骨質疏松。

3.2.3 女貞子滋陰養(yǎng)肝血影響“腦-骨”軸 女貞子氣味俱陰，本少陰之精，為入腎除熱補精之要品。明·繆仲淳認為“女貞補血海純陰，入血海，益血而和氣以上榮”?！端貑枴酚涊d“主藏血”為肝臟重要生理功能，肝為血海。故認為女貞子可滋陰養(yǎng)肝血，肝血充盈可入絡脈化精養(yǎng)髓，以此影響“腦-骨”軸中精、髓的物質轉化，發(fā)揮抗骨質疏松的作用。

4 “精、肝、腎-腦-骨”體系與“神經調節(jié)”的關系

研究發(fā)現，“神經調節(jié)”對骨代謝的影響與“肝、腎-腦-骨”體系有異曲同工之妙?！澳I藏先天之精”“腎主骨生髓”。從生命體發(fā)育過程看，有學者認為干細胞與先天之精在來源和生理功能方面有諸多相似之處，其中胚胎干細胞擁有發(fā)育為一個生命體的完整遺傳信息[37]，而骨和髓均來自干細胞分化形成的中胚層。從現代解剖學角度來看，膀胱經、督脈等夾脊經脈與脊髓、脊神經的分布相似，推測神經調節(jié)在骨代謝過程中發(fā)揮了一定作用。研究發(fā)現，脊髓損傷的患者發(fā)生骨質疏松的概率明顯升高，這提示神經損傷導致的精髓物質運輸障礙，可能是截癱后骨質疏松的主要病因[38]。

腎主骨生髓，而腦為髓海，也提示腎與中樞神經系統(tǒng)具有重要聯系[39]。神經肽類物質作為信號，對骨代謝起到調控作用。同時交感神經、副交感神經以及感覺神經系統(tǒng)已被證明參與骨穩(wěn)態(tài)的調節(jié)，交感神經系統(tǒng)通過β腎上腺素能受體2(β2-adrenergic receptor, β2-AR)調節(jié)骨重建[40]，交感神經活性提高能夠促進骨轉化，使骨吸收快于骨生成，從而導致骨量流失增加并加重骨折風險；抑制交感神經興奮性可以改善骨代謝，這表明神經系統(tǒng)與骨骼系統(tǒng)的重塑密切相關。骨是一種潛在的內分泌器官，通過骨細胞和骨髓分泌的多種生物活性物質，參與多個系統(tǒng)的病理生理過程。骨源活性物質還可直接作用于中樞神經系統(tǒng)，參與腦功能和個體行為的調節(jié)[41]。因此，“骨-腦”軸具有一定的雙向調控作用。這些研究表明“神經-骨”之間的聯系，也印證了“髓”在“肝、腎-腦-骨”體系中起到的橋梁作用，并為骨質疏松的防治提供了理論基礎。

女貞子作為抗骨質疏松的常用中藥，能滋陰補腎清熱，常配伍墨旱蓮、淫羊藿和枸杞子等益腎藥起到補益肝腎、強健腰膝的作用?，F代藥理研究證實，女貞子含有諸多抗骨質疏松作用的成分，如女貞苷、特女貞苷、女貞苷Gl3、油女貞苷、紅景天苷、齊墩果酸、熊果酸等[42，43]。目前，關于女貞子抗骨質疏松的機制有以下幾種學說，即下丘腦-垂體-性腺軸、神經-內分泌-免疫網絡及骨髓間充質干細胞的定向分化，這些理論都與神經調節(jié)的骨代謝密切相關。實驗研究也表明，二至丸(組成為女貞子和墨旱蓮)可抑制交感神經的興奮性，降低骨β2-AR活性，進而調控骨代謝，防治絕經后骨質疏松癥。此外，女貞子可通過OPG/RANKL/RANK等多種通路促進BMSCs定向分化，促成骨細胞增殖，抑制破骨細胞骨吸收，從而改善骨質量；在RANKL的受體活化誘導破骨細胞分化過程中，突觸素3A(Semaphorin 3A, Sema3A)、神經氈蛋白-1(Neuropilin-1, NRP1)和叢蛋白-A1(PlexinA1)的mRNA水平逐步增加，同時Sema3A及其受體NRP1、PlexinA1在破骨細胞也有所表達。這些研究提示，女貞子可能以神經肽類物質為媒介，通過神經調節(jié)影響骨代謝，改善骨質結構。

5 總結與展望

綜上所述，女貞子可通過歸經靶向于肝、腎，影響液、精、髓、血的物質轉化，進而干預“肝、腎-腦-骨”調節(jié)體系，通過養(yǎng)血、化精、生髓發(fā)揮抗骨質疏松的作用。另外，結合“肝、腎-腦-骨”調節(jié)體系與現代醫(yī)學中“神經調節(jié)”概念有相通之處，推測女貞子也可能通過神經調節(jié)改善骨代謝，從而發(fā)揮抗骨質疏松作用，這為進一步探索女貞子抗骨質疏松作用機理提供了新的思路。