徐子涵 商瑋 趙智明 陸樂 沈俊逸 蔡輝*

1.南京中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，江蘇 南京 210002 2.東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院(原南京軍區(qū)南京總醫(yī)院)中西醫(yī)結(jié)合科，江蘇 南京 210002

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)以滑膜對(duì)稱性浸潤(rùn)、關(guān)節(jié)軟骨和骨質(zhì)侵犯為特征，多伴有局部和全身性骨量丟失。骨質(zhì)疏松癥是 RA最常見的合并癥之一。一項(xiàng)韓國(guó)的流行病學(xué)研究顯示，近50 %患RA的絕經(jīng)后女性患有骨質(zhì)疏松癥[1]。而韓國(guó)50歲以上的成年人中，骨質(zhì)疏松癥的患病率在女性中為35.5 %，在男性中為7.5 %[2]。全身性炎癥狀態(tài)、抗瓜氨酸化蛋白抗體的存在、糖皮質(zhì)激素的使用、活動(dòng)受限等因素的綜合作用導(dǎo)致了RA全身性的骨質(zhì)丟失。即使采用骨質(zhì)疏松癥初級(jí)預(yù)防策略，例如通過適當(dāng)?shù)拟}劑和維生素D膳食補(bǔ)充及體育鍛煉，大多數(shù)RA患者在疾病發(fā)展過程中仍會(huì)發(fā)生骨質(zhì)疏松。

近年來(lái)，新型藥物的研發(fā)日益深入，為RA骨質(zhì)疏松的治療提供新的選擇。基于目前國(guó)內(nèi)外尚無(wú)RA繼發(fā)骨質(zhì)疏松癥相關(guān)診療指南，在此，我們通過計(jì)算機(jī)檢索PubMed、CNKI數(shù)據(jù)庫(kù)，搜集關(guān)于RA繼發(fā)骨質(zhì)疏松癥治療藥物的文獻(xiàn)，以“類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松癥、治療藥物、診療進(jìn)展、臨床研究”為關(guān)鍵詞進(jìn)行檢索，檢索時(shí)限從2000年1月至2020年12月，從改變病情抗風(fēng)濕藥(disease-modifying antirheumatic drugs，DMARDs)對(duì)骨骼健康的影響和RA繼發(fā)骨質(zhì)疏松的防治藥物的角度，對(duì)相關(guān)臨床研究進(jìn)展作一綜述，以供參考。

1 DMARDS對(duì)骨骼健康的影響

RA的病程與局部和全身性骨量丟失的程度之間存在明顯的正相關(guān)關(guān)系，也就是說，疾病的活動(dòng)、病情的反復(fù)與骨量丟失有關(guān)。因此，使用DMARDs治療非常重要，不僅是為了控制疾病的活動(dòng)，而且為了限制普遍的骨質(zhì)流失。

1.1 傳統(tǒng)合成DMARDs(csDMARDs)

常規(guī)的csDMARDs如甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)、來(lái)氟米特(leflunomide，LEF)、羥氯喹(hydroxychloroquine，HCQ)、柳氮磺胺吡啶(salicylazosulfapyridine，SASP)等，是風(fēng)濕科醫(yī)生在RA治療中的標(biāo)準(zhǔn)藥物。這些藥物會(huì)降低RA的疾病活動(dòng)度，從而減慢關(guān)節(jié)損傷的進(jìn)展。

早期的研究表明，MTX是不利于骨骼健康的，并有病例報(bào)道稱長(zhǎng)期低劑量MTX治療導(dǎo)致成人脆性骨折增加以及高劑量MTX導(dǎo)致兒童骨形成受損[3]。因?yàn)樵撍幙赡軙?huì)損害成骨細(xì)胞的增殖和活性，以及抑制原始骨髓基質(zhì)細(xì)胞增殖[4]。這可能導(dǎo)致患者自發(fā)性應(yīng)力性骨折，這種情況被稱為“MTX骨病”，主要發(fā)生在血液病患者，其使用劑量遠(yuǎn)高于用于治療RA的劑量。對(duì)于MTX與RA、骨質(zhì)疏松之間的聯(lián)系，僅存在少量研究結(jié)果顯示，使用MTX治療對(duì)女性RA患者骨密度(bone mineral density，BMD)沒有顯著影響。

Kwon等[5]研究顯示LEF與腰椎BMD的增加顯著相關(guān)[OR3.000，95 %CI(1.177～7.645)，P=0.021]。LEF最初是通過其代謝產(chǎn)物抑制炎癥，從而減輕骨侵蝕。LEF本身還誘導(dǎo)AHR-ARNT相互作用，抑制模型大鼠肝臟C反應(yīng)蛋白的產(chǎn)生，減輕骨侵蝕[6]。然而，一些學(xué)者認(rèn)為csDMARDs能干擾關(guān)節(jié)炎發(fā)生的過程，但不能充分治療骨侵蝕和骨質(zhì)疏松癥[7]。

1.2 生物制劑DMARDs(bDMARDs)

針對(duì)腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)的生物制劑在RA治療中引入較早，可迅速使急性期RA病情得到緩解。一些研究表明抗TNF治療對(duì)RA患者的BMD和骨轉(zhuǎn)換有改善作用。最早報(bào)道英夫利昔單抗治療RA患者對(duì)骨代謝有益，后有研究觀察到腰椎和髖部BMD的保持或改善，以及骨吸收標(biāo)志物的減少和骨形成標(biāo)志物的增加[8]。其他TNF抑制劑如依那西普和阿達(dá)木單抗對(duì)BMD產(chǎn)生了相似的作用[9]，但缺乏骨折風(fēng)險(xiǎn)的數(shù)據(jù)。

其他bDMARDS關(guān)于RA患者 BMD和骨折率的相關(guān)數(shù)據(jù)較少。有研究顯示使用阿巴西普和利妥昔單抗的RA患者發(fā)生骨折的風(fēng)險(xiǎn)與接受TNF抑制劑治療者相似[10]。阿巴西普[11]、托珠單抗[12]與RA患者股骨頸 BMD 增加相關(guān)，而在利妥昔單抗治療的患者中腰椎BMD無(wú)顯著變化，髖部BMD下降[13]。

1.3 靶向合成DMARDs(tsDMARDs)

Janus激酶(JAK)介導(dǎo)的細(xì)胞因子信號(hào)傳導(dǎo)已成為治療諸如RA等炎癥疾病的重要治療靶標(biāo)。因此，JAK抑制劑構(gòu)成了新的一類藥物，其中托法替布和巴瑞替布已被批準(zhǔn)用于RA的治療。最新的一項(xiàng)關(guān)于JAK抑制劑對(duì)骨穩(wěn)態(tài)的研究，顯示JAK抑制劑增加模型小鼠骨量，并增強(qiáng)成骨細(xì)胞功能，對(duì)破骨細(xì)胞無(wú)直接影響。這一結(jié)果支持了JAK抑制劑可誘導(dǎo)骨合成代謝作用，對(duì)關(guān)節(jié)炎所致骨侵蝕有修復(fù)作用[14]。

2 RA繼發(fā)骨質(zhì)疏松癥的防治藥物

在RA的治療中，盡管bDMARDs可以減少RA炎癥所致的關(guān)節(jié)破壞，但是，bDMARDs不能預(yù)防RA或糖皮質(zhì)激素治療引起的骨質(zhì)疏松癥的進(jìn)展，并且藥物的成本和對(duì)安全性的因素限制了bDMARDs的使用率，因此，考慮到RA患者的高風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)配合使用防治骨質(zhì)疏松癥的藥物。

2.1 鈣劑和維生素D

鈣和維生素D的補(bǔ)充顯得尤為重要。在2017美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)預(yù)防和治療糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松(ghcocorticoid-induced osteoporosis，GIOP)指南中，建議所有患者補(bǔ)充鈣(800～1 000 mg/d)和維生素D(600～800 IU/d)以及改變生活方式[15]。不建議補(bǔ)充高劑量鈣，其原因在于高鈣攝入與心血管事件之間的關(guān)聯(lián)仍存在爭(zhēng)議[16]。這在RA治療中需特別關(guān)注，因?yàn)?RA本身與罹患心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。維生素D具有廣泛的免疫活性，一些證據(jù)表明它可能與RA的發(fā)病機(jī)理有關(guān)。維生素D攝入缺乏與RA風(fēng)險(xiǎn)增加和疾病活動(dòng)性增加有關(guān)[17]。目前一些證據(jù)表明，在RA中常規(guī)使用維生素D補(bǔ)充劑，有益于RA疾病的治療[18]。

2.2 雙膦酸鹽類

雙膦酸鹽抑制骨吸收的作用已被證實(shí)，對(duì)高轉(zhuǎn)換骨質(zhì)疏松癥的治療效果可以肯定。注射用雙膦酸鹽用于治療各種骨病時(shí)，偶爾會(huì)在1～3 d內(nèi)出現(xiàn)急性期反應(yīng)，表現(xiàn)為流感樣癥狀如發(fā)燒和肌肉骨骼疼痛等，這與γδT細(xì)胞的激活以及炎癥因子如干擾素-γ和TNF-α的釋放有關(guān)。使用雙膦酸鹽治療后，循環(huán)中γδT細(xì)胞減少，非常巧合的是，γδT細(xì)胞參與RA的發(fā)病機(jī)制，靶向γδT細(xì)胞可能是治療RA的一種潛在途徑[19]。

關(guān)于雙膦酸鹽運(yùn)用于RA繼發(fā)性骨質(zhì)疏松的臨床試驗(yàn)較少，并且樣本量較少。Jensen等[20]在一項(xiàng)早期活動(dòng)性RA患者的臨床試驗(yàn)中觀察到，Z值(Z-score，表示被測(cè)人的骨密度與同性別同年齡同種族的人骨密度平均值的差別)低的患者服用阿侖膦酸鈉治療后腰椎和股骨頸BMD得到改善。周淑平等[21]研究表明對(duì)老年RA繼發(fā)骨質(zhì)疏松患者使用LEF聯(lián)合阿侖膦酸鈉治療比單用LEF治療獲益更多。Xie等[22]研究顯示唑來(lái)膦酸和MTX聯(lián)合治療能減少RA患者骨質(zhì)流失和髖部骨折的風(fēng)險(xiǎn)。另一研究表明，米諾膦酸鹽與利塞膦酸鹽相比，對(duì)骨吸收的抑制作用更強(qiáng)，能成為RA繼發(fā)骨質(zhì)疏松癥的治療選擇之一[23]。

2.3 特立帕肽

特立帕肽是一種甲狀旁腺素類似物，通過減少成骨細(xì)胞和骨細(xì)胞凋亡，增加骨形成。在GIOP患者(包括RA等風(fēng)濕病患者)中，與抗吸收藥物阿侖膦酸鈉相比，特立帕肽不僅顯著增加了BMD水平，而且顯著減少了椎體骨折[24]。骨質(zhì)疏松的RA患者在接受特立帕肽治療6個(gè)月和12個(gè)月后，觀察到腰椎BMD和骨強(qiáng)度的改善[25]。在RA患者的治療中，盡管生物制劑的運(yùn)用可延緩骨侵蝕的進(jìn)程，但很少達(dá)到骨質(zhì)修復(fù)的作用。Solomon等[26]評(píng)估了特立帕肽對(duì)TNF抑制劑治療的RA患者(n=24)關(guān)節(jié)侵蝕量的影響，結(jié)果顯示特立帕肽不能顯著改善已接受TNF抑制劑治療的RA患者手或腕部的骨侵蝕，但股骨頸和腰椎BMD有所提高。

2.4 地舒單抗(Denosumab)

地舒單抗是一種針對(duì)核因子κB受體活化因子配體(receptor activator of nuclear factor-κB ligand，RANKL)的全人源化單抗，已開發(fā)運(yùn)用于骨質(zhì)疏松癥和實(shí)體瘤骨轉(zhuǎn)移防治中，并于2020年6月在中國(guó)獲批用于骨折高風(fēng)險(xiǎn)的絕經(jīng)后婦女的骨質(zhì)疏松癥治療，商品名為“普羅力”。在處于炎癥狀態(tài)的RA患者中RANKL的表達(dá)上調(diào)，在RA患者中已評(píng)估了治療效果[27]。一項(xiàng)II期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，在治療6個(gè)月和12個(gè)月后，地舒單抗組的腰椎和全髖關(guān)節(jié)BMD顯著增加[28]，同時(shí)觀察到地舒單抗顯著抑制了RA患者關(guān)節(jié)破壞的進(jìn)展[29]?，F(xiàn)如今，日本已將 “抑制與RA相關(guān)的骨侵蝕的進(jìn)展”納入到地舒單抗的適應(yīng)癥中。

然而，在一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中觀察到地舒單抗的停藥會(huì)引起骨標(biāo)志物反彈，并顯著降低骨量[30]。雖然尚未有RA患者發(fā)生類似的情況，但應(yīng)參考原發(fā)性骨質(zhì)疏松患者使用地舒單抗的建議，停用地舒單抗的患者應(yīng)序貫使用其他抗骨質(zhì)疏松藥物治療[31]，并密切監(jiān)測(cè)隨訪，警惕相關(guān)不良事件的發(fā)生。

2.5 其他

一些新型藥物，例如組織蛋白酶K(cathepsin K，CatK)和骨硬化蛋白抑制劑，均在臨床試驗(yàn)中取得新的進(jìn)展。Odanacatib是CatK抑制劑，是默沙東公司重點(diǎn)開發(fā)的一款骨質(zhì)疏松癥藥物，一直以來(lái)都寄予厚望。在骨折試驗(yàn)III期臨床研究中，與安慰劑相比，Odanacatib顯著降低了三種類型的骨質(zhì)疏松性骨折的風(fēng)險(xiǎn)。然而，非常遺憾的是，在研究中同時(shí)觀察到該藥物與心血管事件(特別是中風(fēng))的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。根據(jù)獲益與風(fēng)險(xiǎn)之間的總體平衡，研究的發(fā)起人決定放棄Odanacatib的臨床開發(fā)[32]。

羅莫珠單抗是全球首款獲批上市的骨硬化蛋白抑制劑[33]，通過抑制骨硬化蛋白，在促進(jìn)骨形成的同時(shí)抑制骨吸收。該藥能有效降低骨折風(fēng)險(xiǎn)，改善患者BMD。2020年美國(guó)內(nèi)分泌學(xué)會(huì)提出對(duì)于存在較高骨折風(fēng)險(xiǎn)的絕經(jīng)后的骨質(zhì)疏松癥患者，建議使用羅莫珠單抗(皮下注射210 mg/月)治療1年，有較高心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)者除外。然而，有學(xué)者指出，在慢性TNF-α依賴性炎癥條件下，抗骨硬化蛋白抗體治療可能會(huì)惡化臨床RA結(jié)局，這意味著在考慮對(duì)RA炎性骨量丟失進(jìn)行這種治療應(yīng)謹(jǐn)慎行事[34]。羅莫珠單抗是否適用于RA患者骨質(zhì)疏松的治療，有待進(jìn)一步臨床研究。

3 對(duì)RA骨質(zhì)疏松治療的相關(guān)建議

盡管與二三十年前相比，RA患者現(xiàn)在有了有效的治療方案，但仍然面臨骨折風(fēng)險(xiǎn)增加的問題。骨折發(fā)病率高，骨質(zhì)疏松藥物依從性低，其中最具威脅性的原因之一是糖皮質(zhì)激素的持續(xù)使用，導(dǎo)致GIOP。對(duì)于RA骨質(zhì)疏松的治療，在此將一些專家意見匯總?cè)缦?。首先，?yīng)加強(qiáng)RA患者關(guān)于骨質(zhì)疏松方面的健康宣教，倡導(dǎo)健康的生活方式，控制所有與骨質(zhì)疏松相關(guān)的因素，同時(shí)在診療過程中應(yīng)注重RA患者骨代謝指標(biāo)、BMD的監(jiān)測(cè)及骨折風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估；其次，提倡以盡可能低的劑量使用糖皮質(zhì)激素，同時(shí)以RA患者的病情緩解或盡可能低的疾病活動(dòng)狀態(tài)為目標(biāo)；第三，在治療RA-骨質(zhì)疏松癥時(shí)，應(yīng)額外關(guān)注鈣的補(bǔ)充以及足量的維生素D的使用，尤其是糖皮質(zhì)激素使用者；第四，對(duì)于骨折風(fēng)險(xiǎn)明顯升高的RA患者，在控制疾病活動(dòng)的同時(shí)，應(yīng)給予額外的抗骨質(zhì)疏松藥物治療，抗骨質(zhì)疏松藥物應(yīng)在抑制骨吸收藥物(如雙膦酸鹽、地諾單抗)和骨合成代謝藥物(如特立帕肽、羅莫珠單抗)中進(jìn)行區(qū)分，并根據(jù)RA患者的骨轉(zhuǎn)化指標(biāo)進(jìn)行藥物選擇?？构琴|(zhì)疏松藥物靶向化、精準(zhǔn)化的研發(fā)為RA骨質(zhì)疏松的治療提供更多的選擇。在實(shí)際運(yùn)用時(shí)，應(yīng)根據(jù)RA患者的情況，綜合考慮藥物療效、不良反應(yīng)和治療費(fèi)用等因素，在RA疾病緩解的同時(shí)盡早防治骨質(zhì)疏松，降低骨折風(fēng)險(xiǎn)，使患者得到更大獲益。

表1 抗風(fēng)濕和抗骨質(zhì)疏松治療對(duì)RA患者骨密度和骨折風(fēng)險(xiǎn)的影響Table 1 The effects of anti-rheumatic and anti-osteoporotic therapy on bone mineral density and fracture risk in patients with RA