于志雷，沈春明，姚鈺敏，方佩蒂

妊娠期高血壓疾病是出現(xiàn)于妊娠期間的并發(fā)癥，可能會導(dǎo)致孕婦、胎兒及新生兒的不良結(jié)局，如胎兒宮內(nèi)窘迫、新生兒窒息及胎兒生長受限[1]。胎兒宮內(nèi)窘迫又叫胎兒宮內(nèi)缺氧，是不明病理因素導(dǎo)致胎兒在孕婦宮內(nèi)急性或慢性缺氧，對胎兒及母體健康均不利[2]。近年來，隨著“二孩”政策開放和晚婚晚育的人數(shù)增加，妊娠期高血壓疾病胎兒宮內(nèi)窘迫人數(shù)也逐年增加，如何早診斷、早發(fā)現(xiàn)妊娠期高血壓疾病胎兒宮內(nèi)窘迫是改善妊娠不良結(jié)局的重要手段。目前采用多普勒超聲檢查胎兒大腦中動脈(middle cerebral artery，MCA)、臍動脈(umbilical artery，UA)血流動力學(xué)改變是臨床上無創(chuàng)診斷胎兒缺氧的主要檢查方法[3]。激活素A是一種多功能細胞因子，在機體許多細胞中均有表達，并可影響細胞增殖、分化過程。張婷婷等[4]研究顯示孕婦激活素A水平變化對評估胎兒宮內(nèi)窘迫具有重要意義。因此本研究將探討MCA/UA值聯(lián)合血清激活素A對妊娠期高血壓疾病胎兒宮內(nèi)窘迫的預(yù)測價值。

1 材料與方法

1.1 一般資料

選取2017年6月至2020年6月江蘇盛澤醫(yī)院收治的妊娠期高血壓疾病胎兒宮內(nèi)窘迫孕婦56例(A組)，同期妊娠期高血壓疾病未有胎兒宮內(nèi)窘迫孕婦61例(B組)和產(chǎn)檢結(jié)果正常的孕婦65例(對照組)為研究對象，A組：年齡24～41歲，孕周36～39周。B組：年齡23～40歲，孕周36～40周。對照組：年齡22～40歲,孕周37～40周。3組年齡、孕周比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。妊娠期高血壓疾病孕婦納入標準：① 妊娠期高血壓或子癇前期的疾病診斷標準[5]；② 單胎妊娠，初產(chǎn)；③ 孕周為34～40周。排除標準：① 高血壓家族史患者；② 孕婦有先兆流產(chǎn)史；③ 胎兒存在先天性心臟??；④ 孕婦合并嚴重心、肝、腎功能障礙；⑤ 胎兒為橫位或臀位。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準。

1.2 超聲檢測胎兒MCA、UA

應(yīng)用Voluson E6 彩色多普勒超聲顯像儀(美國GE公司)行彩色超聲檢查，探頭頻率為4.0～5.0 MHz。UA檢查：超聲常規(guī)檢查明確胎盤位置，靠近胎盤位置測量UA血流，并調(diào)整超聲取樣容積為2 mm，脈沖取樣線與UA夾角接近0～30°。收獲持續(xù)平穩(wěn)波形大于5個過后截圖，得出UA的搏動指數(shù)(pulsatility index,PI)、阻力指數(shù)(resistance index,RI)，收縮期末峰值/舒張期末峰值(S/D)。MCA檢查：借助二維超聲在標準的雙頂徑測量切面沿著胎兒顱底方向移動探頭，直至前顱窩與中顱窩間有成對蝶骨大翼出現(xiàn)，彩超體現(xiàn)出彩色博動的血管即為MCA。取中段測定，超聲取樣容積設(shè)定、截取頻譜圖像標準與測算指數(shù)均與UA相同。計算MCA/UA比值。

1.3 方法

1.3.1 樣品采集 所有入組對象在體檢時，清晨空腹時采取靜脈血3～4 mL，離心(2 000 r/min，10 min)，留上清，存放于-80℃冰箱中，待測。

1.3.2 檢測血清中激活素A水平 采用酶聯(lián)免疫吸附法(enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA)測定血清激活素A水平，按照激活素A ELISA試劑盒(北京索萊寶科技有限公司)說明書操作。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 3組孕婦一般資料比較

3組年齡、孕周、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；與對照組相比，A組、B組舒張壓、收縮壓較高(P<0.05)，詳見下頁表1。

2.2 3組胎兒MCA、UA及MCA/UA的RI、PI、S/D比較

與對照組、B組相比，A組MCA的RI、PI、S/D及MCA/UA的RI、PI、S/D較低(P<0.05)，UA的RI、PI、S/D較高(P<0.05)，詳見表2。

2.3 3組孕婦血清激活素A水平比較

與對照組、B組相比，A組血清激活素A水平較高(P<0.05)，詳見表3。

2.4 胎兒MCA/UA比值聯(lián)合激活素A對妊娠期高血壓疾病胎兒宮內(nèi)窘迫的預(yù)測價值

ROC曲線顯示，RI值預(yù)測妊娠期高血壓疾病胎兒宮內(nèi)窘迫的曲線下面積(area under curve，AUC)為0.739(95%CI:0.651-0.828)，截斷值為1.12，其敏感度、特異度分別為52.50%、87.50%；PI值預(yù)測妊娠期高血壓疾病胎兒宮內(nèi)窘迫的AUC為0.782(95%CI:0.698-0.867)，截斷值為1.15，其敏感度、特異度分別為67.20%、80.40%；S/D值預(yù)測妊娠期高血壓疾病胎兒宮內(nèi)窘迫的AUC為0.759(95%CI:0.672-0.846)，截斷值為0.65，其敏感度、特異度分別為54.10%、91.10%；血清中激活素A水平預(yù)測妊娠期高血壓疾病胎兒宮內(nèi)窘迫的AUC為0.862(95%CI:0.791-0.932)，截斷值為71.67 ng/mL，其敏感度、特異度分別為85.70%、85.20%；四者聯(lián)合預(yù)測妊娠期高血壓疾病胎兒宮內(nèi)窘迫的AUC為0.924(95%CI:0.877-0.970)，其敏感度、特異度分別為94.60%、78.70%(見圖1，彩插1)。

表1 3組孕婦一般資料比較

表2 3組胎兒MCA、UA的RI、PI、S/D比較

表3 3組孕婦血清激活素A水平比較

3 討論

妊娠期高血壓疾病在產(chǎn)科中十分常見，該病大多發(fā)病于初產(chǎn)孕婦，對母嬰安全有嚴重影響[6]。妊娠期高血壓疾病可損傷子宮動脈末梢小血管，降低滋養(yǎng)層細胞對子宮小動脈的侵襲度，影響胎盤功能，導(dǎo)致胎盤供血不足，造成UA血流量和氧流量減少，導(dǎo)致胎兒出現(xiàn)缺氧現(xiàn)象，造成胎兒宮內(nèi)窘迫[7]。胎兒宮內(nèi)窘迫可不同程度損傷胎兒的神經(jīng)功能，增加智力低下等后遺癥發(fā)生風(fēng)險。通過監(jiān)測妊娠晚期胎兒MCA、UA血流動力學(xué)參數(shù)PI、RI、S/D值，可為評估胎兒宮內(nèi)窘迫提供依據(jù)。

近年來，彩色多普勒超聲檢測MCA與UA血流，預(yù)測妊娠結(jié)局逐漸得到推廣。MCA是腦半球中管徑最大的血管，為胎兒大腦供血，UA是胎兒與胎盤之間連接的橋梁，可反映胎兒-胎盤循環(huán)的血流動力學(xué)狀態(tài)，其對應(yīng)的血流阻力指標可評估胎兒宮內(nèi)現(xiàn)狀[8]。缺氧會導(dǎo)致胎兒發(fā)生腦水腫，腦血管阻力升高，胎兒大腦血流供應(yīng)減少，甚至可能誘導(dǎo)發(fā)生新生兒缺血缺氧性腦病[9]。另有研究顯示，胎兒缺氧后，促使MCA阻力指標逐漸減少，UA阻力指標上升，導(dǎo)致MCA/UA比值小于正常標準[10]，因此，MCA/UA比值可顯示胎兒在宮內(nèi)血流現(xiàn)狀，監(jiān)測MCA/UA比值，有利于掌握胎兒血流循環(huán)。有文獻報道，PI參數(shù)變化與血管阻力異常變化有關(guān)，S/D值與子宮-胎盤在某一階段血流狀態(tài)有關(guān)。正常情況下，隨著進入妊娠晚期，胎盤逐漸發(fā)育成熟，胎盤中微血管數(shù)量管徑增大、數(shù)量增多，UA血流指標PI、RI、S/D值逐漸下降[11]。本研究發(fā)現(xiàn)A組MCA/UA的RI、PI、S/D值均明顯小于B組，提示MCA/UA血流參數(shù)可反映妊娠期高血壓疾病孕婦是否發(fā)生胎兒宮內(nèi)窘迫。因此彩超監(jiān)護有利于預(yù)測胎兒宮內(nèi)窘迫。子宮動脈末梢阻力升高，促使舒張期的血流明顯降低。RI是血流動力學(xué)指標中靈敏度較高的指標。有研究指出UA單獨預(yù)測妊娠結(jié)局結(jié)果并不可靠，因為UA是胎兒與胎盤連接的橋梁，與母體及胎兒血流都具有相關(guān)性，所以UA阻力指標特異度和敏感度較低[12]。本研究發(fā)現(xiàn)MCA/UA指標的RI值、PI值、S/D值預(yù)測妊娠期高血壓疾病胎兒宮內(nèi)窘迫的AUC分別為0.739、0.782、0.759，敏感度分別為52.50%、67.20%、54.10%，特異度分別為87.50%、80.40%、91.10%，提示MCA/UA血流參數(shù)可反映胎盤循環(huán)功能及供血情況，對評估胎兒宮內(nèi)情況具有一定臨床意義。但MCA/UA比值難以全面評估胎兒宮內(nèi)現(xiàn)狀。

胎盤的滋養(yǎng)層細胞是激活素A的主要來源。有學(xué)者指出，妊娠期高血壓疾病患者體內(nèi)激活素A高水平具有抗血管生成作用，可引起小血管痙攣及組織缺血，從而加重妊娠期高血壓疾病癥狀[13]。目前研究發(fā)現(xiàn)激活素A具有刺激巨噬細胞分泌血栓素A及刺激血管內(nèi)皮細胞分泌內(nèi)皮素的作用，二者具有增強血管收縮的作用，促使胎盤絨毛及絨毛血管發(fā)育不良[14-15]。Graham等[16]研究發(fā)現(xiàn)激活素A可作為新生兒腦損傷分子生物標志物。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，胎兒-胎盤血流灌注不足可導(dǎo)致胎兒宮內(nèi)缺氧，并伴隨著激活素A水平顯著升高[17]。本研究發(fā)現(xiàn)A組血清激活素A明顯小于B組，且血清中激活素A水平預(yù)測妊娠期高血壓疾病胎兒宮內(nèi)窘迫的AUC為0.862，其敏感度、特異度分別為85.70%、85.20%，提示激活素A可能參與胎兒宮內(nèi)窘迫發(fā)生，表明臨床上輔助檢測孕婦血清激活素A水平，進一步了解胎兒宮內(nèi)狀況，為診斷胎兒宮內(nèi)窘迫提供科學(xué)的、有說服力的參考。MCA/UA血流參數(shù)聯(lián)合血清激活素A預(yù)測妊娠期高血壓疾病胎兒宮內(nèi)窘迫的AUC為0.924，其敏感度、特異度分別為94.60%、78.70%，提示臨床上應(yīng)多檢測胎兒MCA/UA比值，出現(xiàn)危險，應(yīng)輔助檢測孕婦激活素A，有利于醫(yī)師盡快給予處理措施，改善妊娠結(jié)局。

綜上所述，測定妊娠期高血壓疾病孕婦血清激活素A及胎兒的MCA/UA比值，可有效預(yù)測是否可能發(fā)生胎兒宮內(nèi)窘迫，有利于圍產(chǎn)期制定有效的治療措施，值得在臨床上推廣。本研究不足之處在于樣本量較少，使研究結(jié)果說服力降低，還需要大規(guī)模的臨床試驗驗證本結(jié)果的準確性。