熊穩(wěn)穩(wěn)，苗青，湯婷

（鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院皮膚科，河南 鄭州 450052）

銀屑病是一種遺傳與環(huán)境共同作用誘發(fā)的、免疫介導(dǎo)的慢性、復(fù)發(fā)性、炎癥性疾病［1］，在亞洲國家發(fā)病率較低，約為0.4%［2］，最常見的類型為斑塊狀銀屑?。?］，臨床表現(xiàn)為對稱分布的境界清楚的紅斑，上覆銀白色鱗屑［4］，其中中重度斑塊狀銀屑病對患者社會生活及身心健康產(chǎn)生巨大的影響［5］。近年來研究發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞介素-17A（interleukin-17A，IL-17A）在銀屑病發(fā)病中起到重要的作用［6-7］，根據(jù)此機(jī)制研究出的IL-17抑制劑在治療中重度斑塊狀銀屑病時表現(xiàn)出顯著的效果。目前，臨床治療中重度斑塊狀銀屑病的IL-17抑制劑有3種：司庫奇尤單抗、依奇珠單抗、布羅達(dá)單抗。本研究通過網(wǎng)狀meta分析評估IL-17抑制劑治療中重度斑塊狀銀屑病的效果及安全性，為生物制劑的使用提供更多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)庫的檢索及檢索策略計算機(jī)檢索PubMed、Embase、Cochrane Library三大英文數(shù)據(jù)庫以及中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普中文期刊全文數(shù)據(jù)三大中文數(shù)據(jù)庫。檢索日期選擇2000年1月1日至2020年12月30日。英文檢索詞為：“Interleukin-17”“IL-17”“Anti-IL-17”“Anti-interleukin-17antibody”“Anti-IL-17 inhibitor”“Secukinumab”“Brodalumab”“Ixekizumab”“Psoriasis”“Random”“Controlled clinical trial”“Randomized”；中文檢索詞為：“白細(xì)胞介素-17”“白介素-17”“白介素-17拮抗劑”“抗IL-17抗體”“抗白細(xì)胞介素-17抗體”“蘇金單抗”“司庫奇尤單抗”“艾克珠單抗”“依奇珠單抗”“布羅達(dá)單抗”“銀屑病”“隨機(jī)”。

1.2 文獻(xiàn)的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）研究對象為臨床診斷為中重度斑塊狀銀屑病的患者，年齡≥18歲；（2）干預(yù)措施為3種已獲批用于治療中重度斑塊狀銀屑病的IL-17抑制劑（司庫奇尤單抗、依奇珠單抗、布羅達(dá)單抗），對照措施為安慰劑或與IL-17抑制劑其中1種或多種有直接對比的其他生物制劑，療程≥12周；（3）結(jié)局指標(biāo)為銀屑病皮損面積和嚴(yán)重指數(shù)（psoriasis area and severity index，PASI）較基線相比下降75%，即PASI75、PASI100、不良反應(yīng)發(fā)生率；（4）研究類型為IL-17抑制劑治療銀屑病效果和（或）安全性比較的臨床隨機(jī)對照試驗（randomized controlled trial，RCTs）。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）重復(fù)發(fā)表；（2）試驗設(shè)計存在明顯缺陷；（3）結(jié)局指標(biāo)及其他數(shù)據(jù)不完整或聯(lián)系作者后仍無法獲取；（4）綜述、動物實驗、病例報告、meta分析及非RCT類文章。

1.3 資料提取及文獻(xiàn)質(zhì)量評價由2名研究員獨立閱讀納入研究的文獻(xiàn)并提取信息，如有分歧，第3位研究員介入后討論決定。提取內(nèi)容包括第一作者、發(fā)表年限、發(fā)表期刊、各組樣本量、年齡、性別比、基線PASI評分、病程、干預(yù)措施、納入研究的質(zhì)量、研究結(jié)果等。采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)偏倚風(fēng)險評估工具［8］對納入的研究進(jìn)行質(zhì)量的評估。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法采用Stata 16.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行網(wǎng)狀meta分析，并繪制網(wǎng)狀證據(jù)圖，采用風(fēng)險比（risk ratio，RR）及其95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）對結(jié)局變量進(jìn)行評估。通過概率累計排序面積（surface under the cumulative ranking，SUCRA）對各個治療措施的效果及安全性進(jìn)行排序。通過計算不一致因子（inconsistency factors，IF）及其95%CI評價各證據(jù)網(wǎng)絡(luò)圖的閉合環(huán)是否一致，通過回執(zhí)漏斗圖對發(fā)表偏倚進(jìn)行評估。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索流程及檢索結(jié)果根據(jù)檢索策略通過數(shù)據(jù)庫檢索出2 482篇文獻(xiàn)，其中英文2 080篇，中文395篇，通過閱讀檢索到的系統(tǒng)評價和相關(guān)文獻(xiàn)補(bǔ)充了7篇文獻(xiàn)，經(jīng)過篩選后，共納入18篇文獻(xiàn)，文獻(xiàn)檢索流程及檢索結(jié)果見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征及質(zhì)量評價納入的18篇文獻(xiàn)含21項RCTs，共14 863名斑塊狀銀屑病患者，研究中共使用司庫奇尤單抗、依奇珠單抗、布羅達(dá)單抗、依那西普、優(yōu)特克單抗、古塞奇尤單抗6種生物靶向藥物，其中司庫奇尤單抗、依奇珠單抗、布羅達(dá)單抗作為干預(yù)組，依那西普、優(yōu)特克單抗、古塞奇尤單抗作為陽性對照。司庫奇尤單抗分為低劑量組（150 mg）與高劑量組（300 mg），依奇珠單抗分為低頻組（80 mg Q4W）與高頻組（80 mg Q2W），布羅達(dá)單抗分為低劑量組（140 mg）與高劑量組（210 mg）。加上安慰劑共計10種治療措施。納入研究的文獻(xiàn)基本特征見表1，文獻(xiàn)質(zhì)量評價見圖2。

圖2 文獻(xiàn)的質(zhì)量評價

表1 納入研究的基本特征

表1 納入研究的基本特征

2.3 網(wǎng)狀證據(jù)圖將6種藥物不同劑量及1種安慰劑共10種治療措施納入研究。見圖3。

圖3 10種治療措施的網(wǎng)狀證據(jù)圖

2.4 療效性網(wǎng)狀meta分析以PASI75為療效評分時，高劑量組及高頻組療效優(yōu)于低劑量組及低頻組（P＜0.05），IL-17抑制劑均優(yōu)于依那西普組及安慰劑組（P＜0.05）。依奇珠單抗高頻組（80 mg，每2周1次）優(yōu)于司庫奇尤單抗低劑量組（150 mg）、依那西普組及優(yōu)特克單抗組（P＜0.05）；布羅達(dá)單抗高劑量組（210 mg）優(yōu)于司庫奇尤單抗低劑量組（150 mg）、依那西普組及優(yōu)特克單抗組（P＜0.05）；其余治療措施間兩兩比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見圖4。

圖4 PASI75的網(wǎng)狀meta分析

以PASI100為療效評分時，干預(yù)組療效優(yōu)于安慰劑組（P＜0.05），高劑量組及高頻組療效均優(yōu)于低劑量組及低頻組（P＜0.05）。布羅達(dá)單抗低劑量組（140 mg）療效優(yōu)于依那西普組、司庫奇尤單抗低劑量組（150 mg）及優(yōu)特克單抗組（P＜0.05），布羅達(dá)單抗高劑量組（210 mg）療效優(yōu)于依那西普組、司庫奇尤單抗高劑量組（300 mg）、司庫奇尤單抗低劑量組（150 mg）及優(yōu)特克單抗組（P＜0.05）。見圖5。

圖5 PASI100的網(wǎng)狀meta分析

2.5 安全性網(wǎng)狀meta分析網(wǎng)狀meta分析結(jié)果顯示，司庫奇尤單抗低劑量組（150 mg）、依奇珠單抗組（80 mg，每2周或每4周1次）、布羅達(dá)單抗高劑量組（210 mg）與安慰劑相比不良反應(yīng)發(fā)生率高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；依奇珠單抗較司庫奇尤單抗及布羅達(dá)單抗不良反應(yīng)發(fā)生率較高（P＜0.05），其余兩兩對比差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；布羅達(dá)單抗組不良反應(yīng)發(fā)生率較依那西普組低（P＜0.05），依奇珠單抗組及司庫奇尤單抗組不良反應(yīng)發(fā)生率與依那西普組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見圖6。

圖6 不良反應(yīng)發(fā)生率的網(wǎng)狀meta分析

2.6 SUCRA排序結(jié)果以PASI75為療效評分時，療效由高到低為：依奇珠單抗高頻組（80 mg，每2周1次）＞布羅達(dá)單抗高劑量組（210 mg）＞古塞奇尤單抗組＞司庫奇尤單抗高劑量組（300 mg）＞依奇珠單抗低頻組（80 mg，每4周1次）＞優(yōu)特克單抗組＞布羅達(dá)單抗低劑量組（140 mg）＞司庫奇尤單抗低劑量組（150 mg）＞依那西普組＞安慰劑組。以PASI100為療效評分時，療效由高到低為：布羅達(dá)單抗高劑量組（210 mg）＞依奇珠單抗高頻組（80 mg，每2周1次）＞依奇珠單抗低頻組（80 mg，每4周1次）＞布羅達(dá)單抗低劑量組（140 mg）＞司庫奇尤單抗高劑量組（300 mg）＞古塞奇尤單抗組＞優(yōu)特克單抗組＞司庫奇尤單抗低劑量組（150 mg）＞依那西普組＞安慰劑組。見表2。

表2 各治療方案療效性SUCRA排序結(jié)果

不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險由高到低為：依奇珠單抗高頻組（80 mg，每2周1次）＞依奇珠單抗低頻組（80 mg，每4周1次）＞依那西普組＞司庫奇尤單抗低劑量組（150 mg）＞布羅達(dá)單抗高劑量組（210 mg）＞司庫奇尤單抗高劑量組（300 mg）＞布羅達(dá)單抗低劑量組（140 mg）＞古塞奇尤單抗組＞優(yōu)特克單抗組＞安慰劑組。見表3。

表3 各治療方案安全性SUCRA排序結(jié)果

2.7 不一致性檢驗PASI75的IF值為0.01～0.66，95%CI下限均為0；PASI100的IF值為0.03～0.48，95%CI下限均為0；不良反應(yīng)發(fā)生率的IF值為0.01～0.37，95%CI下限均為0，提示各閉環(huán)研究一致性較好，真實性較高。見圖7、8、9。

圖7 PASI75的不一致性檢驗結(jié)果

圖8 PASI100的不一致性檢驗結(jié)果

圖9 不良反應(yīng)發(fā)生率的不一致性檢驗結(jié)果

2.8 發(fā)表偏倚PASI75的漏斗圖（圖10A）提示存在一定發(fā)表偏倚，且不除外存在小樣本效應(yīng)；PASI100的漏斗圖（圖10B）及不良反應(yīng)發(fā)生率漏斗圖（圖10C）提示發(fā)表性偏倚的存在較小，但不除外存在小樣本效應(yīng)。見圖10。

圖10 比較-校正漏斗圖

3 討論

銀屑病的傳統(tǒng)治療包括局部外用藥物、物理療法及系統(tǒng)藥物治療等，中重度斑塊狀銀屑病往往需要系統(tǒng)藥物治療，如阿維A、環(huán)孢素等，才能達(dá)到理想的皮損清除率，但副作用較大，不良反應(yīng)發(fā)生率高，且病情反復(fù)遷延不愈［9］。近年來，生物制劑被批準(zhǔn)用于治療中重度斑塊狀銀屑病，臨床使用中表現(xiàn)出起效快、不良反應(yīng)少、療效良好且作用時間持久的特點，臨床反饋較好，為銀屑病患者提供了較優(yōu)質(zhì)的治療方案。既往對銀屑病生物制劑的療效及安全性的meta分析多局限于單個生物制劑與其他生物制劑或安慰劑的兩兩比較［10］。本研究通過網(wǎng)狀meta分析，進(jìn)一步對IL-17抑制劑的療效及安全性進(jìn)行分析，為其臨床應(yīng)用提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

本研究共納入21項RCTs，總隨訪時長為12～52周，均為隨機(jī)、雙盲、多中心的臨床試驗。對納入文獻(xiàn)進(jìn)行風(fēng)險偏倚評估，其中4項研究為“高風(fēng)險偏倚”，存在分配隱藏、實施偏倚、檢測偏倚，其余研究為低偏倚風(fēng)險或不明風(fēng)險。網(wǎng)狀mete分析提示本研究納入的9項治療措施療效均優(yōu)于安慰劑，其中IL-17抑制劑各分組療效均優(yōu)于依那西普組。以PASI75為療效評分時，依奇珠單抗高頻組（80 mg，每2周1次）及布羅達(dá)單抗高劑量組（210 mg）較依那西普、優(yōu)特克單抗、古塞奇尤單抗療效優(yōu)；以PASI100為短期療效評分時，布羅達(dá)單抗高劑量組（210 mg）療效較好；PASI75、PASI100作療效評分均提示IL-17抑制劑高劑量組及高頻組療效均優(yōu)于低劑量組及低頻組，這與Xiong等［11］關(guān)于司庫奇尤單抗治療斑塊狀銀屑病的meta分析結(jié)果及范小冬［12］關(guān)于布羅達(dá)單抗治療斑塊狀銀屑病的meta分析的結(jié)果一致。本研究加入了近2 a的相關(guān)RCTs，增加了新的結(jié)局指標(biāo)PASI100的相關(guān)研究，更有力地為該結(jié)論提供了循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。SUCRA排序結(jié)果表明依奇珠單抗高頻組（80 mg，每2周1次）在以PASI75為短期療效評分時表現(xiàn)出較為顯著的優(yōu)勢，這可能與依奇珠單抗為IgG4單克隆抗體有關(guān)，IgG4單克隆抗體較IgG1單克隆抗體具有更高的生物活性及更強(qiáng)的抗炎活性［13-14］；在以PASI100為短期療效評分時布羅達(dá)單抗高劑量組（210 mg）表現(xiàn)出較好的療效，這可能與布羅達(dá)單抗的靶點為IL-17A受體有關(guān)，布羅達(dá)單抗選擇性的與IL-17AR 結(jié)合，抑制IL-17A、IL-17 F、IL-17 C、IL-17A／F異源二聚體、IL-25等多種細(xì)胞因子的生物活性作用較其他IL-17抑制劑作用更加廣泛［15］，在其他IL-17抑制劑治療失敗后，使用布羅達(dá)單抗治療也表現(xiàn)出較好的效果［16］。

臨床研究中IL-17抑制劑常見不良反應(yīng)有上呼吸道感染、中性粒細(xì)胞減少、炎性腸病、肝炎等，其中炎性腸病的發(fā)生率與依奇珠單抗關(guān)系已被證實［17］。本研究中安全性網(wǎng)狀meta分析顯示IL-17抑制劑不良反應(yīng)發(fā)生率均高于安慰劑，但與依那西普組比較，依奇珠單抗組及司庫奇尤單抗組不良反應(yīng)發(fā)生率并無較高風(fēng)險，布羅達(dá)單抗組較依那西普組不良反應(yīng)發(fā)生率更低。不良反應(yīng)發(fā)生率SUCRA排序從高到低為：依奇珠單抗高頻組（80 mg，每2周1次）、依奇珠單抗低頻組（80 mg，每4周1次）、依那西普組、司庫奇尤單抗低劑量組（150 mg）、布羅達(dá)單抗高劑量組（210 mg）、司庫奇尤單抗高劑量組（300 mg）、布羅達(dá)單抗低劑量組（140 mg）、古塞奇尤單抗組、優(yōu)特克單抗組、安慰劑組。結(jié)合網(wǎng)狀meta分析結(jié)果顯示，IL-17抑制劑與依那西普和古塞奇尤單抗治療相比不良反應(yīng)發(fā)生率未增加。此外，本研究結(jié)果顯示IL-17抑制劑的不良反應(yīng)發(fā)生率與劑量或使用頻率無關(guān)。本研究納入的樣本量較小，存在一定程度的小樣本效應(yīng)及發(fā)表偏倚，部分研究隨訪時間較短，缺乏更長期、更充分的臨床數(shù)據(jù)來驗證IL-17抑制劑在臨床使用中的療效與安全性。

綜上所述，IL-17抑制劑在治療中重度斑塊狀銀屑病的效果方面具有巨大的優(yōu)勢且安全性較好，但臨床使用IL-17抑制劑前仍應(yīng)該完善傳染病、T細(xì)胞斑點試驗、炎性腸病等相關(guān)檢查，定期復(fù)查相關(guān)指標(biāo)，確保長期使用的安全性。