張珂，郝正陽(yáng)，吳磊明，張彥周

（鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科，河南 鄭州 450000）

心房顫動(dòng)（atrial fibrillation，AF）是臨床工作中最常見的心律失常之一。2012—2015年中國(guó)高血壓調(diào)查發(fā)現(xiàn)，中國(guó)≥35歲居民的AF患病率為0.7%，且隨年齡增長(zhǎng)而增長(zhǎng)［1］。缺血性腦卒中（ischemic stroke，IS）是AF的嚴(yán)重并發(fā)癥，可導(dǎo)致近20%的致死率和近60%的致殘率［2］。與非AF患者相比，AF患者發(fā)生IS的風(fēng)險(xiǎn)顯著增高。預(yù)防AF所致的卒中事件是其治療方案的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，目前主要以CHA2DS2-VASc評(píng)分評(píng)估AF患者的卒中風(fēng)險(xiǎn)，其包含了年齡、慢性心力衰竭、糖尿病、高血壓等指標(biāo)，然而研究顯示，仍存在以上危險(xiǎn)因素之外的致卒中因素［3］。近年來多項(xiàng)研究顯示，炎癥參與了AF的啟動(dòng)及維持過程［4-6］，并被認(rèn)為是影響腦卒中的重要因素。中性粒細(xì)胞／淋巴細(xì)胞比值（neutrophil／lymphocyte ratio，NLR）與血小板／淋巴細(xì)胞比值（platelet／lymphocyte ratio，PLR）是近年來較熱門的新型炎癥指標(biāo)，已被用于評(píng)估急性冠脈綜合征、2型糖尿病等多種疾病患者的炎癥狀態(tài)［7］，但其與非瓣膜性AF（non-valvular atrial fibrillation，NVAF）患者發(fā)生IS的相關(guān)性的國(guó)內(nèi)外報(bào)道較少。本研究探討NLR、PLR與NVAF患者發(fā)生IS風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性及其對(duì)IS的預(yù)測(cè)效果，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2019年1月至2020年6月于鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院心血管病醫(yī)院住院的239例NVAF患者為研究對(duì)象，年齡45～89（61.94±7.39）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)2019年AHA／ACC／HRS AF患者管理指南［8］診斷為NVAF患者（12導(dǎo)聯(lián)常規(guī)心電圖或24 h動(dòng)態(tài)心電圖證實(shí)為陣發(fā)性或持續(xù)性AF，且經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖證實(shí)為NVAF）。排除標(biāo)準(zhǔn)：心肌炎、心肌病、先天性心臟病、心臟瓣膜病（中重度狹窄或關(guān)閉不全）、瓣膜置換術(shù)后患者。根據(jù)患者有無IS史將其分為NVAF+IS組（n＝112）和單純NVAF組（n＝127）。

1.2 研究方法通過電子病歷系統(tǒng)回顧性收集患者基本資料，包括年齡、性別、合并疾病情況、抗凝治療情況等基線資料，采用CHA2DS2-VASc評(píng)分系統(tǒng)對(duì)所有患者進(jìn)行血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。入院次日清晨空腹檢測(cè)實(shí)驗(yàn)室相關(guān)指標(biāo)，包括：甘油三酯（triglyceride，TG）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、空腹血糖（fasting blood glucose，F(xiàn)BG）、糖化血紅蛋白（hemoglobin A1c，HbA1c）、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)（neutrophil count，NC）、血小板計(jì)數(shù)（platelet count，PLT）、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)（lymphocyte count，LC），并計(jì)算NLR、PLR。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；偏態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)和四分位數(shù)［M（P25，P75）］表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。NLR、PLR水平與NVAF患者IS風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系采用logistic回歸、受試者工作特征（receiver operator characteristic，ROC）曲線進(jìn)行分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料NVAF+IS組的平均年齡、CHA2DS2-VASc評(píng)分、NC、PLT、NLR、PLR均高于NVAF組，陣發(fā)性AF患者比例、LC低于NVAF組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組其他資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.2 多因素logistic回歸分析將IS作為因變量，表1中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)作為自變量（變量賦值見表2），進(jìn)行多因素logistic回歸分析，結(jié)果顯示年齡、NC、PLT、NLR、PLR是NVAF患者發(fā)生IS的獨(dú)立影響因素（P＜0.05）。見表3。

表1 NVAF組與NVAF+IS組患者基線資料及臨床特征比較

表2 變量賦值

表3 NVAF患者IS影響因素的多因素logistic回歸分析

2.3 ROC分析ROC曲線顯示，當(dāng)NLR為4.14時(shí)，其識(shí)別IS的靈敏度為68.83%，特異度為92.90%（AUC＝0.882，95% CI為0.839～0.924，P＜0.001）；當(dāng)PLR為95.10時(shí)，其識(shí)別IS的靈敏度為84.81%，特異度為58.34%（AUC＝0.789，95% CI為0.732～0.846，P＜0.001）。見圖1。

圖1 NLR、PLR預(yù)測(cè)NVAF患者發(fā)生IS風(fēng)險(xiǎn)的ROC曲線

3 討論

AF的特點(diǎn)是左心房不同步收縮導(dǎo)致心房的機(jī)械功能喪失，從而使血液在心房?jī)?nèi)形成渦流、血液瘀滯，進(jìn)而導(dǎo)致血栓形成［9-11］。AF的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚。近年來，許多研究表明機(jī)體的炎癥水平與AF的發(fā)生、發(fā)展和維持有著不可忽視的關(guān)系。有研究表明，機(jī)體處于炎癥狀態(tài)時(shí)，細(xì)胞內(nèi)的鈣離子電流減少，炎癥反應(yīng)介質(zhì)首先引起心房肌細(xì)胞的凋亡，進(jìn)而通過成纖維細(xì)胞纖維化途徑的激活使心房發(fā)生電重構(gòu)和結(jié)構(gòu)重構(gòu)，最終導(dǎo)致AF，而AF則有可能進(jìn)一步加重機(jī)體的炎癥狀態(tài)［12-13］。

IS作為AF的并發(fā)癥之一，嚴(yán)重影響患者的預(yù)后。據(jù)報(bào)道，與其他類型的IS相比，免疫炎癥相關(guān)途徑的激活在由NVAF引起的IS患者中顯得更為突出。其過程可能涉及血腦屏障的破壞、炎癥細(xì)胞和血小板的滲透、內(nèi)皮因子的激活、氧化因子和炎癥介質(zhì)的累積等多種機(jī)制。機(jī)體炎癥因子水平的變化可直接或間接影響炎癥細(xì)胞的活化和浸潤(rùn)，使腦代謝異常，進(jìn)而加快IS的病程進(jìn)展［14］。

Saliba等［15］前瞻性研究了981例AF患者，結(jié)果顯示，與低NLR水平的NVAF患者相比，高NLR水平NVAF患者腦卒中的發(fā)生率更高，校正CHA2DS2-VASc評(píng)分后其相關(guān)性仍存在，證明NLR是NVAF卒中風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)因素。還有研究認(rèn)為NLR不但可作為急性IS患者危險(xiǎn)分層的重要參考指標(biāo)，而且可以用來預(yù)測(cè)患者的短期病死率及預(yù)后［16］。在本研究中，NVAF+IS組的NC及NLR較高，LC較低，多因素logistic回歸分析結(jié)果顯示NC、NLR是NVAF患者發(fā)生IS的危險(xiǎn)因素，這與之前的研究［16］結(jié)論一致。且ROC曲線提示NLR預(yù)測(cè)NVAF患者發(fā)生IS的AUC值為0.882，截點(diǎn)值為4.14，即當(dāng)NVAF患者NLR大于4.14時(shí)，可較好地預(yù)測(cè)其發(fā)生IS的風(fēng)險(xiǎn)。NLR水平與IS的相關(guān)性可能與以下機(jī)制有關(guān)。（1）IS發(fā)生時(shí)，以中性粒細(xì)胞為主的外周血免疫細(xì)胞通過受損的血腦屏障遷移至顱內(nèi)損傷區(qū)域，在該區(qū)域通過分泌各種炎癥介質(zhì)、促炎因子發(fā)揮免疫作用［17］，與此同時(shí)，其能誘導(dǎo)機(jī)體發(fā)生免疫級(jí)聯(lián)放大反應(yīng)，從而引起細(xì)胞的功能障礙和氧化應(yīng)激反應(yīng)［18］。（2）淋巴細(xì)胞通常介導(dǎo)固有免疫反應(yīng)，其減少提示了機(jī)體的病理性應(yīng)激狀態(tài)，且與機(jī)體炎癥反應(yīng)的增加及心肌的結(jié)構(gòu)重構(gòu)有關(guān)。除此之外，在IS患者急性血栓的形成過程中，下丘腦-垂體-腎上腺軸被激活，腎上腺素的分泌可能導(dǎo)致了淋巴細(xì)胞的相對(duì)降低［19］。

PLR作為另一種新近出現(xiàn)的炎癥指標(biāo)，也能較好地預(yù)測(cè)IS的發(fā)生。研究表明PLR是NVAF患者左心房血栓形成的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［20］，且其與IS神經(jīng)功能損傷的嚴(yán)重程度相關(guān)，可作為IS患者短期預(yù)后的預(yù)測(cè)因子［21］。本研究結(jié)果顯示，NVAF+IS組PLT及PLR水平高于NVAF組，兩者均為IS的危險(xiǎn)因素。且ROC曲線提示PLR預(yù)測(cè)NVAF患者IS發(fā)生的AUC值為0.789，截?cái)嘀禐?5.10，即當(dāng)NVAF患者PLR大于95.10時(shí)，可較好地預(yù)測(cè)其發(fā)生IS的風(fēng)險(xiǎn)。已有研究證實(shí)，血小板活性升高反映了機(jī)體的血栓前狀態(tài)，這與AF患者發(fā)生腦卒中等不良預(yù)后有關(guān)［22］。其機(jī)制可能是：在梗死區(qū)域，巨噬細(xì)胞被炎癥介質(zhì)激活，從而產(chǎn)生大量活化血小板，這些活化血小板可以釋放促炎因子以調(diào)控內(nèi)皮細(xì)胞的通透性，繼而招募單核細(xì)胞發(fā)生遷移和聚集，炎癥反應(yīng)因此而進(jìn)展［23］。這與血小板通過GPⅠb-血管性血友病因子-GPⅥ軸的激活而構(gòu)成IS的關(guān)鍵發(fā)病機(jī)制有關(guān)，而GPⅠb-血管性血友病因子-GPⅥ-凝血因子Ⅻ途徑的觸發(fā)可能會(huì)促進(jìn)IS炎癥反應(yīng)的進(jìn)展［24］。

急性缺血性腦卒中急救指南［25］指出年齡是IS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，本研究中l(wèi)ogistic回歸分析結(jié)果與之相符。此外，本研究結(jié)果還顯示NVAF組中陣發(fā)性AF患者比率高于NVAF+IS組，平均年齡、CHA2DS2-VASc評(píng)分低于NVAF+IS組，這可能是由于NVAF患者心臟結(jié)構(gòu)及功能隨著年齡的增加而改變，如左室擴(kuò)大導(dǎo)致心臟收縮功能減弱，加之心房不規(guī)則收縮，使血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)不斷增高。隨著AF病情持續(xù)進(jìn)展，患者的炎癥及血栓前狀態(tài)進(jìn)一步加深，其發(fā)生IS的風(fēng)險(xiǎn)也隨之升高。

NLR和PLR為新型炎癥指標(biāo)，是臨床上常規(guī)檢測(cè)的無創(chuàng)、經(jīng)濟(jì)且穩(wěn)定的生物學(xué)標(biāo)志物。既往研究表明二者與心血管疾病的不良預(yù)后有關(guān)［7］，但其與NVAF患者發(fā)生IS的關(guān)系尚未明確。NVAF患者發(fā)生IS是多因素共同作用的結(jié)果，本研究發(fā)現(xiàn)NLR、PLR水平升高會(huì)增加NVAF患者IS的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，NLR、PLR對(duì)NVAF患者發(fā)生IS具有良好的預(yù)測(cè)價(jià)值。這為NVAF患者中IS高危人群的早期篩查、預(yù)防及治療提供了新的思路。但本研究為單中心回顧性研究，樣本數(shù)量有限，且未進(jìn)一步對(duì)患者的NLR、PLR進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)并評(píng)估其與NVAF及IS病情嚴(yán)重程度的關(guān)系，結(jié)果結(jié)論仍有待后續(xù)研究進(jìn)一步證實(shí)。