王瑾瑤，張年萍，白志強(qiáng)，王震坤

宮頸癌是常見婦科腫瘤之一，在全世界女性中，宮頸癌是僅次于乳腺癌的第二大惡性腫瘤，也是導(dǎo)致女性人群癌癥相關(guān)死亡的第三大原因［1-2］。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2012年全世界約有52.7萬名女性被診斷為宮頸癌，并有超過26.6萬名女性死于宮頸癌［3-4］。據(jù)估計(jì)，宮頸癌仍然是中國十大死亡原因之一［5］。自20世紀(jì)60年代引入細(xì)胞學(xué)篩查以來，宮頸癌的死亡率有所下降，然而我國宮頸癌的死亡率在一些貧困地區(qū)仍然居高不下。據(jù)估計(jì)，2015年中國新發(fā)現(xiàn)的宮頸癌病例仍有98 900例，死亡人數(shù)約為30 500人［6］。由此來看，宮頸癌仍然嚴(yán)重威脅著廣大女性的健康，給我國女性人群造成了嚴(yán)重的疾病負(fù)擔(dān)［7-9］。為了探討我國宮頸癌發(fā)病及死亡趨勢(shì)，并探索發(fā)病率與死亡率趨勢(shì)的潛在關(guān)聯(lián)，本研究對(duì)中國1993—2017年宮頸癌的發(fā)病及死亡資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，并進(jìn)一步利用年齡-時(shí)期-隊(duì)列模型探討人群年齡、時(shí)期和隊(duì)列因素對(duì)宮頸癌發(fā)病及死亡的影響，為我國宮頸癌的防治評(píng)價(jià)工作提供科學(xué)依據(jù)［10］。

1 資料與方法

1.1 資料來源 本研究所有的發(fā)病及死亡數(shù)據(jù)來源于美國華盛頓大學(xué)健康測(cè)量與評(píng)價(jià)中心（institute for health metrics and evaluation，IHME）疾病負(fù)擔(dān)網(wǎng)站（http://www.healthdata.org/）。IHME是華盛頓大學(xué)的一個(gè)全球健康研究中心，其納入了大量與健康相關(guān)的數(shù)據(jù)。本研究采集的數(shù)據(jù)主要包括1993—2017年中國女性宮頸癌的標(biāo)化發(fā)病率、標(biāo)化死亡率、年齡別發(fā)病率及年齡別死亡率。

1.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

1.2.1 Joinpoint回歸模型 采用Joinpoint Regression Program（4.2.0.1版本）軟件，利用對(duì)數(shù)線性模型分別擬合中國女性宮頸癌的發(fā)病及死亡率數(shù)據(jù)，通過對(duì)數(shù)線性模型計(jì)算年度百分比變化率（annual percent change，APC）、平均年度百分比變化率（average annual percent change，AAPC）及其95%可信區(qū)間（95% confidence interval，95%CI）。

1.2.2 年齡-時(shí)期-隊(duì)列模型 本研究進(jìn)一步擬合年齡-時(shí)期-隊(duì)列模型，并利用內(nèi)生因子法探討宮頸癌發(fā)病率和死亡率的長(zhǎng)期變化規(guī)律。年齡-時(shí)期-隊(duì)列模型是在Poisson回歸模型的基礎(chǔ)之上建立的，該模型可以表達(dá)為線性回歸模型，其方程表達(dá)式如下：

其中，Mij表示宮頸癌的死亡率，Dij表示宮頸癌的死亡人數(shù)，Pij表示第i個(gè)年齡組的女性在第j個(gè)時(shí)期發(fā)生子宮頸癌死亡風(fēng)險(xiǎn)的暴露總?cè)藬?shù)，μ表示截距，αi表示年齡效應(yīng)，βj表示時(shí)期效應(yīng)，γk表示隊(duì)列效應(yīng)，εij表示隨機(jī)誤差且E（εij）=0。

如公式（1）所示，傳統(tǒng)的年齡-時(shí)期-隊(duì)列模型可以進(jìn)一步通過對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換為對(duì)數(shù)線性回歸模型，其表達(dá)式如下：

其中，Eij表示第i個(gè)年齡組在第j個(gè)時(shí)期的期望死亡數(shù)，并且假定該變量服從Poisson分布；log（Pij）是公式（1）中Pij的對(duì)數(shù)值，通常稱其為偏移量；其余變量的含義同公式（1）。

1.2.3 年齡-時(shí)期-隊(duì)列模型的共線性問題 由于在年齡-時(shí)期-隊(duì)列模型中存在著“不可識(shí)別問題”。因此，本研究將嘗試采用一種新的估計(jì)方法——內(nèi)生因子法［11］，該法是建立在估計(jì)函數(shù)法和矩陣奇異值分解基礎(chǔ)之上的一種新的參數(shù)估計(jì)方法。根據(jù)YANG等［12］對(duì)內(nèi)生因子法與傳統(tǒng)廣義線性模型的對(duì)比研究結(jié)果可知，內(nèi)生因子法優(yōu)于傳統(tǒng)廣義線性模型，并且該方法不需要先驗(yàn)信息的假定，其估計(jì)值收斂且唯一。

2 結(jié)果

2.1 中國宮頸癌發(fā)病率和死亡率的長(zhǎng)期趨勢(shì) 1998年以前中國宮頸癌發(fā)病率和死亡率總體呈下降趨勢(shì)，2008—2015年呈上升趨勢(shì)；1993—2017年，中國宮頸癌發(fā)病率與死亡率的趨勢(shì)始終保持一致（圖1）。Joinpoint回歸模型結(jié)果顯示：1993—2017年，女性宮頸癌的標(biāo)化發(fā)病率從9.54/10萬增加到10.88/10萬〔AAPC（95%CI）=0.6（0.3，0.9），P＜0.05〕，而標(biāo)化死亡率則從4.88/10萬下降到4.48/10萬〔AAPC（95%CI）=-0.3（-0.5，-0.1），P＜0.05〕，見表 1。

表1 1993—2017中國宮頸癌發(fā)病率、死亡率的Joinpoint回歸分析Table 1 Joinpoint regression analysis of cervical cancer incidence and mortality in China，1993—2017

圖1 中國女性宮頸癌標(biāo)化發(fā)病率死亡率（1/10萬）長(zhǎng)期趨勢(shì)Figure 1 Trends of age-standardized incidence and mortality ratios（per 100 000 female population） for cervical cancer in China，1993—2017

2.2 中國宮頸癌發(fā)病率、死亡率的年齡-時(shí)期-隊(duì)列模型分析 中國宮頸癌發(fā)病率的年齡效應(yīng)在59歲之前隨著年齡的增長(zhǎng)而增加，并在55～59歲年齡組達(dá)到峰值。值得注意的是，年齡效應(yīng)在59歲以后持續(xù)下降，并從0.329下降到0.205。然而，宮頸癌死亡風(fēng)險(xiǎn)隨著年齡增長(zhǎng)而增加，其年齡效應(yīng)系數(shù)從-2.244增加到0.984，并在75～79歲組達(dá)到峰值（見表2、圖2～3）。

圖2 中國宮頸癌發(fā)病率年齡-時(shí)期-隊(duì)列效應(yīng)Figure 2 Effects of age，period，and cohort on cervical cancer incidence in China

圖3 中國宮頸癌死亡率年齡-時(shí)期-隊(duì)列效應(yīng)Figure 3 Effects of age，period，and cohort on cervical cancer mortality in China

表2 中國宮頸癌發(fā)病率死亡率的年齡-時(shí)期-隊(duì)列模型分析Table 2 APC analysis for cervical cancer incidence mortality in China

在整個(gè)觀察期內(nèi)，中國宮頸癌發(fā)病率和死亡率的時(shí)期效應(yīng)整體呈現(xiàn)上升趨勢(shì)。然而，1993—2002年，宮頸癌死亡率的時(shí)期效應(yīng)呈輕微下降趨勢(shì)（從-0.109降至-0.123）；而宮頸癌發(fā)病率的時(shí)期效應(yīng)1993—2017年從-0.127持續(xù)增加到0.245。

在所有出生隊(duì)列中，發(fā)病率與死亡率的隊(duì)列效應(yīng)均呈整體下降趨勢(shì)。然而，1941—1950年和1956—1965年出生的人的宮頸癌發(fā)病率和死亡率都有一個(gè)小的上升趨勢(shì)。此外，所有出生隊(duì)列中宮頸癌發(fā)病率的隊(duì)列效應(yīng)波動(dòng)趨勢(shì)與死亡率基本一致?？偟膩碚f，宮頸癌的發(fā)病及死亡風(fēng)險(xiǎn)隨出生隊(duì)列呈下降趨勢(shì)，并且在1916—1920年出生的人群發(fā)病率和死亡風(fēng)險(xiǎn)均達(dá)到峰值，之后趨于平穩(wěn)，年輕一代略有下降。

3 討論

本研究利用Joinpoint回歸模型及年齡-時(shí)期-隊(duì)列模型分析了1993—2017年中國20～79歲女性宮頸癌發(fā)病率與死亡率的變化趨勢(shì)。內(nèi)生因子法的應(yīng)用從理論上較好地解決了年齡-時(shí)期-隊(duì)列模型的共線性問題，從而可以求得參數(shù)的唯一解。近些年來，隨著對(duì)宮頸癌展開的一系列大規(guī)模有效的篩查及疫苗的實(shí)施，使得該疾病的發(fā)病率與死亡率均有了很大程度的降低［1，13］。然而，對(duì)于我國而言，從1993年起，雖然宮頸癌的發(fā)病率與死亡率出現(xiàn)了短暫的下降，但是自2008年以來，該下降趨勢(shì)開始出現(xiàn)大幅度反轉(zhuǎn)，這說明我國宮頸癌的發(fā)病趨勢(shì)開始出現(xiàn)惡化，防控形勢(shì)仍然十分嚴(yán)峻［1］。

根據(jù)年齡-時(shí)期-隊(duì)列模型的分析結(jié)果，我國宮頸癌的發(fā)病與死亡風(fēng)險(xiǎn)隨年齡增長(zhǎng)而增加，并且發(fā)病年齡在55～59歲達(dá)到峰值，說明我國宮頸癌的發(fā)病在逐漸呈現(xiàn)年輕化趨勢(shì)［14］。此外，我國宮頸癌發(fā)病率與死亡率的時(shí)期效應(yīng)均呈現(xiàn)上升趨勢(shì)，一定程度上反映了我國宮頸癌的篩查力度還不夠，并且預(yù)期減少的時(shí)期效應(yīng)可能受到環(huán)境惡化和強(qiáng)烈的隊(duì)列效應(yīng)的影響，如人乳頭瘤病毒（HPV）感染、單純皰疹病毒2型（HSV-2）感染等因素的影響［15-16］。此外宮頸癌的時(shí)期效應(yīng)持續(xù)升高，一定程度上說明我國宮頸癌發(fā)病率與死亡率的增加可能與持續(xù)增長(zhǎng)的時(shí)期效應(yīng)有關(guān)。當(dāng)控制了年齡與隊(duì)列兩個(gè)因素之后，時(shí)期效應(yīng)增加了城市女性宮頸癌的發(fā)病與死亡風(fēng)險(xiǎn)［10］。因此，時(shí)期效應(yīng)可能是影響我國宮頸癌發(fā)病與死亡的重要因素。本研究的隊(duì)列效應(yīng)隨時(shí)間呈現(xiàn)下降趨勢(shì)，說明年輕一代宮頸癌總的發(fā)病與死亡風(fēng)險(xiǎn)仍處于較低水平。此外，隊(duì)列效應(yīng)逐漸降低的可能原因?yàn)椋航┠晡覈鐣?huì)經(jīng)濟(jì)狀況和公共衛(wèi)生政策得到了改善，加大了實(shí)施宮頸癌的篩查計(jì)劃［1，17］。

總的來看，隨著經(jīng)濟(jì)的快速發(fā)展及醫(yī)療技術(shù)的大幅改進(jìn)，目前仍然沒有徹底改善女性宮頸癌的發(fā)病與死亡狀況，相反本研究結(jié)果顯示宮頸癌的發(fā)病與死亡風(fēng)險(xiǎn)近年來仍在逐步上升。提示未來還需要注重提高個(gè)人的健康意識(shí)，改善個(gè)人的生活習(xí)慣，督促高危人群按時(shí)進(jìn)行宮頸癌的篩查及疫苗接種，從而最大限度地減少宮頸癌給女性帶來的疾病負(fù)擔(dān)［10］。

本研究仍存在一定的局限性：（1）缺乏對(duì)城市和農(nóng)村地區(qū)宮頸癌發(fā)病率和死亡率的比較。因?yàn)閷m頸癌的預(yù)防和控制政策應(yīng)針對(duì)不同的地區(qū)有所差異，因此，未來仍需通過年齡-時(shí)期-隊(duì)列模型對(duì)中國城鄉(xiāng)差異進(jìn)行進(jìn)一步分析。（2）本研究收集的關(guān)于宮頸癌發(fā)病率和死亡率的數(shù)據(jù)有限，相對(duì)較短的研究周期也可能導(dǎo)致最終的年齡時(shí)期隊(duì)列對(duì)宮頸癌影響的估計(jì)不準(zhǔn)確。因此，本研究結(jié)果仍需要未來納入更多數(shù)據(jù)進(jìn)一步確認(rèn)。

作者貢獻(xiàn)：王瑾瑤進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理、結(jié)果的分析與解釋、論文撰寫與修訂、文章的質(zhì)量控制及審校，并對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理；張年萍進(jìn)行研究的實(shí)施與可行性分析；白志強(qiáng)進(jìn)行數(shù)據(jù)收集；王震坤進(jìn)行數(shù)據(jù)整理。

本文無利益沖突。