李雅靜，柴燕玲

(昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)二科，云南 昆明 650000)

肺泡蛋白沉積癥(PAP)是一種罕見的肺部疾病，發(fā)病率大概為1/200萬，該病主要是由于肺泡蛋白沉積于肺泡，造成肺泡內(nèi)氣體交換障礙，患者主要表現(xiàn)為進行性呼吸困難、咳嗽等呼吸道癥狀。目前針對PAP的治療方法主要有全肺灌洗、粒細胞-集落細胞刺激因子(GM-CSF)霧化吸入，其中全肺灌洗是治療PAP最為有效的方法?，F(xiàn)報道本院1例經(jīng)支氣管鏡下全肺灌洗治療的PAP患者，以提高對全肺灌洗治療PAP的全面認識和診療質(zhì)量。

1 臨床資料

1.1病歷資料 患者，男，因“呼吸困難5個月，加重1周”入院，無發(fā)熱、咳嗽、咳痰、胸悶、胸痛、咯血等不適，發(fā)病后未予以診治。近1周患者訴吸煙、飲酒后上述癥狀加重，于當?shù)蒯t(yī)院就診，予以抗感染等治療后癥狀無緩解，為進一步診治來本院就診。入院后生命體征平穩(wěn)，口唇微紺。心、肺、腹查體未見異常。入院后查血氣pH值7.43，動脈二氧化碳分壓(PaCO2) 34 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，動脈氧分壓(PaO2)57 mm Hg，碳酸氫根(HCO3-)22.6 mmol/L。血細胞分析：血紅蛋白(Hb)214 g/L。腫瘤標志物：糖類抗原125(CA125)27.11 U/mL，CA-153 147.58 U/mL，癌胚抗原(CEA)9.88 ng/mL，CYFRA-211 29.05 ng/mL。生化全套：總膽固醇6.96 mmol/L，甘油三酯6.12 mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇 4.26 mmol/L。血培養(yǎng)、痰培養(yǎng)、血細胞沉降率、涂片查抗酸桿菌、凝血功能、免疫球蛋白、類風(fēng)濕相關(guān)測定、抗核抗體、抗ANA+抗雙鏈DNA、ANCA、抗GBM、呼吸道感染病原體IgM九聯(lián)檢、G實驗+GM實驗均未見異常。診斷：病理結(jié)果示大部分肺泡腔中見粉染蛋白樣物沉積、沖洗液見蛋白性物質(zhì)沉積(圖1、2)，再結(jié)合患者癥狀、影像學(xué)表現(xiàn)，明確診斷為PAP。

A.肺穿刺活檢銀染(+);B.肺穿刺活檢PAS染色(+)。

1.2治療方法 患者取仰臥位，根據(jù)文獻[1]，予患者咪達唑侖0.1 mg/kg,丙泊酚1 mg/(kg·h),維庫溴銨2 mg,芬太尼0.4 μg/kg,琥珀膽堿1～2 mg/kg誘導(dǎo)麻醉，丙泊酚1～3 mg/(kg·h),持續(xù)微量泵注。芬太尼術(shù)中每60分鐘追加0.05～0.10 mg,拔管前30 min減量為0.025 mg,維庫溴銨每隔25～30 min追加2～4 mg維持麻醉。全麻下插入Robertshaw左主雙腔支氣管導(dǎo)管，電子支氣管鏡下確定導(dǎo)管的位置。確定兩肺完全分離后，讓兩肺同時吸入100%氧氣10～15 min以驅(qū)出肺內(nèi)氮氣。

A.肺泡灌洗液PAS(+);B.肺泡灌洗液D-PAS(+)。

灌洗方法參照《大容量全肺灌洗術(shù)醫(yī)療護理常規(guī)及操作規(guī)程》[2]將灌洗側(cè)的氣管插管與一三通管相接，三通管的兩端分別接輸液裝置及吸引裝置，一端作為進水管,另一端作為排出引流管,用2把血管鉗將兩側(cè)皮管夾閉,備用。將35～37 ℃生理鹽水溶液裝入吊瓶內(nèi),灌洗液瓶懸掛于高于腋中線50 cm(根據(jù)所需壓力調(diào)整灌洗液瓶高度),引流瓶置于腋中線下60 cm,將進水通路打開后,灌注生理鹽水進一側(cè)肺部,同時將出水通路夾住,將1 000 mL液體灌入后,將進水通路夾閉,留置2 min后打開出水通路,利用虹吸與重力使灌入液體自然引流,每次灌洗直至引流液清澈透明接近灌洗液時即停止灌洗，本例患者采用分期灌洗，2次灌洗間隔14 d，先灌洗左側(cè)肺，共灌洗10次，每次灌洗量1 000 mL，14 d后用相同方法灌洗右側(cè)肺。共灌洗10次，每次灌洗量1 000 mL。

患者在灌洗過程中生命體征平穩(wěn)，術(shù)中體溫波動于35～36 ℃，心率波動于77～108次/分，收縮壓波動于85～132 mm Hg，舒張壓波動于50～88 mm Hg，脈搏血氧飽和度(SpO2)波動于80%～98%，灌洗過程順利，術(shù)后未出現(xiàn)明顯低氧、肺水腫等不良反應(yīng)。

1.3觀察指標 患者肺泡灌洗前可見兩肺野對稱分布的實變和毛玻璃影，呈地圖樣改變(圖3)。行左肺灌洗后復(fù)查胸部CT(圖4)示，左肺病變較前減輕。行右肺灌洗后復(fù)查胸部CT(圖5)示，右肺病變較前無明顯變化，但患者癥狀有所改變。

圖3 患者灌洗前胸部CT

圖4 左肺灌洗后復(fù)查胸部CT

圖5 右肺灌洗后復(fù)查胸部CT

1.4治療前后患者癥狀、MRC評級及血氣、肺功能指標變化 患者行全肺灌洗術(shù)后1個月返院復(fù)診，訴呼吸困難較灌洗前明顯好轉(zhuǎn)，灌洗前mMRC評級為3級，灌洗后mMRC評級為1級。治療后患者PaO269 mm Hg、PaCO236 mm Hg、用力肺活量3.02 L。

2 討 論

PAP是一種罕見的呼吸系統(tǒng)疾病，是由于肺泡蛋白清除異常，蛋白沉積于肺泡內(nèi)從而導(dǎo)致各種呼吸癥狀，如進行性呼吸困難、咳嗽或全身癥狀，如疲勞和(或)體重減輕等，影像學(xué)表現(xiàn)為磨玻璃影、小葉間隔增厚及典型的地圖征、鋪路石征。根據(jù)發(fā)病機制可分為原發(fā)性、繼發(fā)性及先天性，原發(fā)性包括自身免疫性和遺傳性，其中自身免疫性最為常見，占PAP的90%,自身免疫性PAP是由于抗GM-CSF自身抗體(GMAbs)導(dǎo)致的GM-CSF信號障礙，巨噬細胞和中性粒細胞激活異常，導(dǎo)致表面活性物質(zhì)清除受損，進而導(dǎo)致表面活性物質(zhì)積累。繼發(fā)性PAP主要是由各種影響巨噬細胞數(shù)量和功能的潛在因素引起的，常見于血液系統(tǒng)疾病，但目前也有報道其與免疫抑制劑、惡性腫瘤、慢性炎癥或有毒物質(zhì)環(huán)境暴露有關(guān)。先天性PAP是由于編碼表面活性劑蛋白或參與表面活性劑生產(chǎn)的蛋白的基因突變，表面活性劑功能失調(diào)，不能發(fā)揮其生理作用。還有少數(shù)患者PAP病因無法明確[3]。目前針對PAP的流行病學(xué)特點尚缺乏研究，在日本和美國進行了大規(guī)模的人口研究后，測定總體流行率約為7/100萬[4-5]。

緩慢進展的非特異性呼吸系統(tǒng)癥狀的臨床表現(xiàn)與典型的胸部CT表現(xiàn)相結(jié)合，應(yīng)考慮診斷為PAP。PAP患者除了乳酸脫氫酶水平經(jīng)常偏高之外，大多數(shù)常規(guī)實驗室檢測通常在正常范圍內(nèi)，自身免疫性PAP患者血清可檢測到抗GM-CSF抗體。近年來有研究發(fā)現(xiàn)，PAP患者血脂水平及腫瘤標志物相應(yīng)升高[6]。本例患者膽固醇、甘油三酯及低密度脂蛋白膽固醇升高，腫瘤標志物中CEA、CYFRA21-1也有所升高，與研究結(jié)論相符合。本例患者由于長期缺氧還出現(xiàn)了高血紅蛋白癥。

纖維支氣管鏡是明確診斷PAP的第一步，肺泡灌洗液呈現(xiàn)不透明和乳白色，通常有大量的沉積物。PAP診斷的“金標準”是組織學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)肺泡內(nèi)有PAS染色陽性的蛋白質(zhì)樣沉積物，并結(jié)合阿辛藍染色陰性及HE染色等排除其他能引起PAS染色陽性的疾病[7]。

PAP的治療方法常取決于患者的發(fā)病形式及疾病嚴重程度，目前臨床上的常用方法包括以下幾種。(1)全肺灌洗：是目前原發(fā)性PAP和某些繼發(fā)性PAP的標準治療，目前全肺灌洗技術(shù)尚未標準化，現(xiàn)在國內(nèi)全肺灌洗操作多參考《大容量全肺灌洗術(shù)醫(yī)療護理常規(guī)及操作規(guī)程》[2]進行。目前隨著支氣管鏡的普及及技術(shù)的成熟，支氣管肺泡灌洗對于大多數(shù)三甲醫(yī)院來說都是一種易于實施的治療方法。且相比較于藥物治療，肺泡灌洗更加得有效直接，對于中重度PAP患者的癥狀具有直接改善作用，如本例患者經(jīng)全肺灌洗治療后呼吸困難癥狀明顯緩解，生活質(zhì)量得到明顯提高。有研究顯示，全肺灌洗術(shù)得到推廣應(yīng)用后,80%的PAP患者獲得明顯的改善,10%～15%的PAP患者癥狀進行性加重,大部分死于低氧血癥、繼發(fā)肺部感染或肺纖維化。因此,PAP的預(yù)后主要取決于是否早期診斷和及時行規(guī)范化的肺泡灌洗[8]。然而全肺灌洗作為目前PAP的標準治療，雖然可以直接有效地緩解癥狀，但仍然存在許多局限性：首先，全肺灌洗并未針對病因進行治療，因此多數(shù)患者可能需要進行多次全肺灌洗才能達到緩解，據(jù)BONELLA等[9]的研究 ，頻繁吸煙者平均需要5次全肺灌洗治療才能達到緩解，而非吸煙者平均也需要2.4次才能達到緩解，這對許多患者造成了沉重的經(jīng)濟及心理負擔。其次，全肺灌洗是一個需要患者在全麻的狀態(tài)下進行的有創(chuàng)操作，雖然目前支氣管鏡技術(shù)及麻醉插管技術(shù)都已較為成熟，但也不可避免地產(chǎn)生一些并發(fā)癥，如術(shù)后低氧血癥、肺水腫、氣胸、皮下肺氣腫、頭痛、發(fā)熱、驚厥、肺炎、插管脫位(伴對側(cè)漏)和插管時間延長等。并且全肺灌洗對于有細菌性肺炎的患者，還可能進一步增加播散性感染和敗血癥的風(fēng)險[10]。(2)藥物及其他治療：外源性補充GM-CSF[11]、他汀類藥物、利妥昔單抗、過氧化物酶體增殖物激活受體(PPARγ)激動劑(如吡格列酮)[12]及造血干細胞基因療法[13]等目前均被應(yīng)用于PAP的治療。綜上，目前針對PAP的治療方法以全肺灌洗及外源性補充GM-CSF治療為主，而對于重度PAP，仍以全肺灌洗為主，因為全肺灌洗能夠以最快的速度緩解患者癥狀，而他汀類藥物、利妥昔單抗、PPARγ雖然被證實在PAP的治療中有效，但目前尚缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，僅作為輔助治療使用。

在本例病例的診療過程中，有以下問題值得思考：首先，由于目前肺部感染的多樣性，PAP影像學(xué)表現(xiàn)與病毒性肺炎、真菌性肺炎等難以鑒別，在陳露露等[14]的研究中發(fā)現(xiàn)，PAP首診誤診率高達46.2%，最常見的誤診疾病是 “肺部感染”及“肺間質(zhì)纖維化”。在本例病例中，患者初次就診時就被誤診為肺部感染，這提示在PAP患者的初步診斷中，除了典型的影像學(xué)表現(xiàn)，還應(yīng)更全面地結(jié)合患者的癥狀及其他實驗室檢查。本例患者慢性起病，無明顯感染征象，影像學(xué)表現(xiàn)為廣泛磨玻璃影，結(jié)合患者血脂及腫瘤標志物均升高，這些都提示了PAP的診斷。其次，在肺泡灌洗過程中，本例患者氧飽和度有一定程度的下降，由于本例患者基礎(chǔ)情況較好，尚可耐受一定程度的低氧，而對于其他基礎(chǔ)肺功能較差、持續(xù)低氧血癥的患者，在有條件的情況下，或許可以考慮聯(lián)合如體外膜氧合等治療方式以降低患者的手術(shù)風(fēng)險。

綜上所述，PAP是一種較罕見的疾病，目前關(guān)于PAP的許多治療方法尚缺乏大樣本的研究，作為標準治療的全肺灌洗也具有一定的局限性，如僅單次的灌洗無法完全控制病情，患者需反復(fù)多次進行灌洗，導(dǎo)致患者經(jīng)濟負擔增加且灌洗并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險升高，因此，目前關(guān)于PAP的治療方法仍需進一步探究。