李 權(quán)，冷 蔚，李 由，韓 華

(自貢市第一人民醫(yī)院普外科，四川 自貢 643000)

結(jié)直腸癌作為消化道常見腫瘤，發(fā)病率位于惡性腫瘤的第3位。隨著飲食習(xí)慣和生活環(huán)境等因素的變化，我國結(jié)直腸癌發(fā)病年齡逐漸變小，且局部晚期和轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌比例逐年升高。手術(shù)和輔助化療是結(jié)直腸癌患者綜合治療常用方案，在控制患者病情發(fā)展、延長生命、提高生存質(zhì)量方面起到了十分重要的作用。然而，化療藥物會導(dǎo)致可逆或不可逆心臟毒性[1]。目前，臨床中常用的化療方案有氟尿嘧啶聯(lián)合奧沙利鉑(mFOLFOX6)或卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑(Capeox)。但結(jié)直腸癌術(shù)后Capeox、mFOLFOX6等一線治療方案仍存在不容忽視的心臟毒害作用。本研究分析了Capeox、mFOLFOX6 2種方案化療致結(jié)直腸癌患者心臟毒性的影響因素。

1 資料與方法

1.1一般資料 前瞻性選取2017年1月至2020年11月本院結(jié)直腸癌患者186例，失訪27例，最終納入159例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)病理證實(shí)為結(jié)直腸癌；(2)年齡18～75歲；(3)術(shù)后行輔助化療；(4)按照最新臨床實(shí)踐指南能行Capeox與mFOLFOX6化療；(5)可按既定方案完成總療程6個(gè)月化療；(6)可按照既定方案進(jìn)行輔助檢查、隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn)：伴有心血管疾病，化療前常規(guī)十二導(dǎo)聯(lián)心電圖、心肌酶譜、肌鈣蛋白異常。

1.2方法

1.2.1治療方案 Capeox方案：第1天靜脈輸注奧沙利鉑130 mg/m2，第1～14天，每天口服2次卡培他濱1 000 mg/m2，隨后休息7 d，每3周重復(fù)。mFOLFOX6方案：第1天靜脈輸注奧沙利鉑85 mg/m2，靜脈輸注亞葉酸鈣400 mg/m2，靜脈推注5-氟尿嘧啶400 mg/m2，然后每天靜脈輸注1 200 mg/m2，持續(xù)2 d(總量2400 mg/m2，輸注46～48 h)，每2周重復(fù)。

1.2.2監(jiān)測指標(biāo) 記錄患者性別、年齡、臨床分期、心電圖及心肌損傷指標(biāo)。心電圖改變包括竇性心動過速、竇性心動過緩、房性早搏、室性早搏等。心肌損傷指標(biāo)包括肌酸激酶、肌鈣蛋白、肌酸激酶同工酶。肌酸激酶正常參考值為18～198 U/L，肌鈣蛋白水平大于或等于0.2 μg/L為升高，肌酸激酶同工酶正常參考值為0～25 U/L?；熐?、每周期化療結(jié)束后均行常規(guī)十二導(dǎo)聯(lián)心電圖、心肌酶譜、肌鈣蛋白檢查，6周期化療結(jié)束后定期復(fù)查，每2個(gè)月1次，直至第1次化療后1年。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS26.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料以率或百分比表，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，采用非條件logistic回歸分析化療致心臟毒性的影響因素，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1不同化療方案患者一般資料比較 不同化療方案患者在性別、年齡、腫瘤臨床分期方面比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表1 不同化療方案患者一般資料比較(n)

續(xù)表1 不同化療方案患者一般資料比較(n)

2.2患者心電圖及心肌損傷指標(biāo)監(jiān)測情況 159例患者中，ST-T改變、竇性心動過速、肌鈣蛋白異常、肌酸激酶同工酶異常占比較高。見表2。

表2 患者心電圖及心肌損傷指標(biāo)監(jiān)測情況(n=159)

2.3心電圖和心肌損傷指標(biāo)異常的單因素分析 不同化療方案、年齡患者在心電圖和心肌損傷指標(biāo)異常方面比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。不同性別、腫瘤臨床分期患者在心電圖和心肌損傷指標(biāo)異常方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 心電圖和心肌損傷指標(biāo)異常的單因素分析

續(xù)表3 心電圖和心肌損傷指標(biāo)異常的單因素分析

2.4心電圖和心肌損傷指標(biāo)異常影響因素的logistic回歸分析 將化療方案、年齡作為自變量，以異常心電圖和心肌損傷指標(biāo)為因變量進(jìn)行多因素非條件logistic回歸分析，結(jié)果顯示，化療方案、年齡與心電圖和心肌損傷異常異常有相關(guān)性(P<0.05)。見表4。

表4 心電圖和心肌損傷指標(biāo)異常影響因素的logistic回歸分析

3 討 論

mFOLFOX6或Capeox組成的化療方案是目前結(jié)直腸癌術(shù)后輔助化療方案的一線方案[2]。近年來，在抗腫瘤綜合治療中，患者出現(xiàn)并發(fā)癥的概率和死亡率均有所增加，其中心血管疾病的發(fā)生率及致死率位居第2位，僅次于腫瘤復(fù)發(fā)[3]。氟尿嘧啶所致心臟毒性的病因及機(jī)制尚不明確，目前認(rèn)為冠狀動脈血管痙攣是其主要機(jī)制[4]。大部分患者可通過停止化療或使用血管擴(kuò)張劑來緩解相關(guān)臨床癥狀[5]。氟尿嘧啶的前體藥物卡培他濱也可引起心臟毒性反應(yīng)。近期研究顯示，卡培他濱所致心臟毒性及病死率分別為1%～19%、0～13%[6]。氟尿嘧啶和卡培他濱均是嘧啶類抗腫瘤代謝藥物，目前已廣泛應(yīng)用于結(jié)直腸癌輔助化療中。有研究顯示，氟尿嘧啶和卡培他濱均可誘發(fā)一系列心臟不良反應(yīng)，包括心律失常、呼吸困難、胸痛、心力衰竭、心源性休克、心肌梗死、猝死等[7]。

通過確定化療藥物所致心臟毒性相關(guān)危險(xiǎn)因素，對化療患者進(jìn)行充分的提前評估，可較大限度地降低心臟毒性的發(fā)生率。目前，不同研究所報(bào)道的心臟毒性相關(guān)危險(xiǎn)因素并不完全一致[8]。然而心臟疾病的發(fā)生往往與年齡有關(guān)，在抗腫瘤治療相關(guān)心臟毒性的研究數(shù)據(jù)中，高齡患者更容易出現(xiàn)藥物相關(guān)心臟毒性。本研究結(jié)果顯示，化療方案、年齡均是化療致結(jié)直腸癌患者心臟毒性最重要的危險(xiǎn)因素，與PENG等[9]的一項(xiàng)前瞻性研究結(jié)果一致。結(jié)合危險(xiǎn)因素分析結(jié)果和臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，筆者認(rèn)為，化療前客觀評估患者年齡狀態(tài)，完善客觀檢查指標(biāo)(心臟相關(guān)檢查等)，合理選定化療方案，化療前后密切監(jiān)測心臟情況，有利于降低心臟毒性事件的發(fā)生率，因此控制危險(xiǎn)因素不失為防治結(jié)直腸癌患者心臟毒性的有益嘗試。

氟尿嘧啶和卡培他濱可引起嚴(yán)重的心臟問題[10]。合并心臟病的結(jié)直腸癌患者在氟尿嘧啶或卡培他濱治療期間發(fā)生心臟毒性反應(yīng)的發(fā)生率會明顯上升，即使在無心臟病史的腫瘤患者中，氟嘧啶類藥物所引發(fā)的心臟毒性反應(yīng)也可能是致命的。KOSMAS等[11]相關(guān)研究指出，大約5%無心臟病的患者在接受氟嘧啶類藥物治療時(shí)會表現(xiàn)出心力衰竭和心肌梗死，與氟尿嘧啶化療組相比，卡培他濱化療組更容易發(fā)生心臟毒性反應(yīng)。在既往對國外人群的研究中顯示，氟尿嘧啶和卡培他濱誘發(fā)的有癥狀的心臟毒性發(fā)生率最高，分別為19.9%[13]和34.6%[14]。在PENG等[9]的研究中，氟尿嘧啶相關(guān)心臟毒性發(fā)生率為25.0%，而與卡培他濱相關(guān)的心臟毒性發(fā)生率為33.8%。本研究結(jié)果顯示，Capeox方案化療致結(jié)直腸癌患者心臟毒性的發(fā)生率高于mFOLFOX6方案，與卡培他濱致心臟毒性的概率大于氟尿嘧啶的結(jié)果相似。文獻(xiàn)[15]報(bào)道了第1例奧沙利鉑化療所致心臟毒性的案例，目前關(guān)于奧沙利鉑致心臟毒性的相關(guān)研究較少見。有研究顯示，奧沙利鉑化療引起的心臟毒性主要表現(xiàn)為T波變化及偶發(fā)心率失常，其發(fā)生率可達(dá)6.5%[15]。也有文獻(xiàn)報(bào)道，奧沙利鉑可產(chǎn)生心臟毒性[16]。如此可見，奧沙利鉑化療致心臟毒性是客觀存在的。本研究采用的聯(lián)合化療方案，而結(jié)直腸癌治療指南并不推薦將單藥氟尿嘧啶或奧沙利鉑用于結(jié)直腸癌的輔助化療，因此無法直接分析奧沙利鉑或亞葉酸鈣是否會引起心臟毒性。

綜上所述，化療方案、年齡是化療致結(jié)直腸癌患者心臟毒性的危險(xiǎn)因素，其中Capeox方案化療致心臟毒性的發(fā)生率高于mFOLFOX6方案。未來進(jìn)一步闡明化療藥物相關(guān)心臟毒性的發(fā)病機(jī)制和相關(guān)危險(xiǎn)因素并及時(shí)干預(yù)，降低潛在不良影響，達(dá)到腫瘤治療策略最優(yōu)化仍是需要解決的問題。