張冰爽，張延軍，趙 鵬，張曉曉，李 榮

(鄭州市第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河南 鄭州 450000)

腦卒中是全世界第三大主要疾病[1]，其導(dǎo)致的傷殘顯著危害人類(lèi)健康[2]，給人群及社會(huì)帶來(lái)沉重的負(fù)擔(dān)[3]。腦卒中是導(dǎo)致我國(guó)居民死亡的首位病因，患病率呈上升趨勢(shì)[4]。急性缺血性卒中占腦卒中的70%[5-6]。缺血性腦卒中發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前僅有溶栓治療被證實(shí)對(duì)超早期腦梗死神經(jīng)功能恢復(fù)有明確療效，但因溶栓治療的適應(yīng)證有限，在中國(guó)只有約1.6%的缺血性卒中患者能接受溶栓治療[3]，很多患者無(wú)法接受溶栓的原因是顱內(nèi)出血，出血轉(zhuǎn)化一旦出現(xiàn)，可導(dǎo)致病情惡化[7]，溶栓患者出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)較非溶栓患者的發(fā)病率更高[8],嚴(yán)重的出血轉(zhuǎn)化會(huì)導(dǎo)致患者神經(jīng)功能惡化和更高的病死率,因此溶栓后治療的安全性是臨床醫(yī)生首先需要考慮的問(wèn)題。對(duì)于接受溶栓的患者，溶栓后的輔助治療是使溶栓收益最大化的關(guān)鍵，對(duì)于溶栓效果欠佳的患者，目前尚缺乏溶栓后相應(yīng)有效的改善血流灌注及細(xì)胞保護(hù)的治療。

樟柳堿是一種生物堿，是膽堿能神經(jīng)阻滯劑，具有緩解平滑肌痙攣的作用，有改善微循環(huán)灌注的作用。由于樟柳堿顯著的藥理活性及不穩(wěn)定的化學(xué)性質(zhì)，故將其氫溴酸鹽作為臨床用藥，可用于治療缺血性卒中、視網(wǎng)膜血管痙攣、血管性頭痛等。在大鼠動(dòng)脈栓塞模型中，氫溴酸樟柳堿可改善腦栓塞大鼠的行為學(xué)評(píng)分，減小梗死面積，增加血清乙酰膽堿(Ach)，降低乙酰膽堿酯酶(AchE)及一氧化氮合酶(NOS)含量，從而發(fā)揮對(duì)缺血再灌注損傷組織的保護(hù)作用。國(guó)內(nèi)有相關(guān)臨床研究提示，氫溴酸樟柳堿在急性缺血性腦卒中患者的療效及安全性，主要評(píng)估指標(biāo)為Rankin修訂量表(mRS)評(píng)分及美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評(píng)分等臨床功能指標(biāo)，缺乏量化指標(biāo)。也有研究首次采取CT灌注成像(CTP)評(píng)估腦血流改善情況評(píng)估氫溴酸樟柳堿臨床應(yīng)用效果，提示該藥可有效增加缺血區(qū)腦組織灌注水平，改善患者神經(jīng)功能缺損的癥狀，但是樣本量較小，目前尚缺乏溶栓患者聯(lián)合使用氫溴酸樟柳堿的相關(guān)數(shù)據(jù)。本研究旨在研究氫溴酸樟柳堿對(duì)溶栓的急性腦梗死患者的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1研究對(duì)象 選擇2018年6月至2019年6月于本院神經(jīng)內(nèi)科住院的首次發(fā)作的符合溶栓標(biāo)準(zhǔn)并予以溶栓治療的急性腦梗死患者。確診病例符合1995年中華醫(yī)學(xué)會(huì)第四次全國(guó)腦血管學(xué)術(shù)會(huì)議修訂的《急性腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)》。入組標(biāo)準(zhǔn)：所有患者年齡均在18～80歲；發(fā)病時(shí)間均在4.5 h之內(nèi)的急性腦梗死患者；所有患者的NIHSS評(píng)分均在4～21分。排除標(biāo)準(zhǔn)：CT證實(shí)有顱內(nèi)出血者；短暫性腦缺血發(fā)作；近期有出血性疾病或出血傾向；嚴(yán)重心、肺、腎、肝功能不全者；妊娠患者；伴明確癲癇發(fā)作或不合作者；對(duì)碘造影劑過(guò)敏者；椎基底動(dòng)脈系統(tǒng)腦梗死者。

1.2方法

1.2.1治療方法 所有入組對(duì)象均在溶栓之后接受基礎(chǔ)治療，包括改善循環(huán)、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、抗血小板聚集、調(diào)脂穩(wěn)定斑塊、脫水等，合并其他疾病時(shí)采用相應(yīng)對(duì)癥治療。觀察組添加氫溴酸樟柳堿治療：2 mg氫溴酸樟柳堿(成都時(shí)代第一有限公司，0.5 mg/支)溶解至100 mL生理鹽水中，靜脈滴注，每天1次，根據(jù)患者住院時(shí)間，連續(xù)應(yīng)用7～14 d。用藥過(guò)程中觀察是否有口干、頭昏、面紅、尿失禁、疲乏、黃疸等。注意監(jiān)測(cè)血生化及凝血等指標(biāo)，觀察藥物不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.2.2觀察指標(biāo) (1)所有入組對(duì)象入院和治療7 d后根據(jù)NIHSS評(píng)分、mRS評(píng)分、Barthel(BI)指數(shù)進(jìn)行臨床功能的評(píng)價(jià)。(2)選取患側(cè)與健側(cè)參數(shù)比值，即rCBF、rCBV、rTTP、rMTT，治療前后進(jìn)行比較。(3)觀察比較觀察組和對(duì)照組出血率及其他不良事件發(fā)生率。

2 結(jié) 果

2.1治療前后臨床功能改善情況 觀察組及對(duì)照組治療前后NIHSS評(píng)分及mRS評(píng)分均有所降低，BI指數(shù)增加，觀察組改善更明顯，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組治療前后NIHSS評(píng)分、mRS評(píng)分、BI指數(shù)比較

2.2觀察組治療前后腦血流參數(shù)改變情況 治療前梗死周?chē)鷧^(qū)患側(cè)CBF及CBV較健側(cè)下降，治療后rCBF、rCBV增加，提示血流量較治療前有所恢復(fù)，rCBF治療后與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療前患側(cè)周?chē)鷧^(qū)TTP及MTT較健側(cè)延遲，治療后該比值下降，rTTP治療后與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 觀察組治療前后CTP參數(shù)比較

2.3對(duì)照組治療前后CTP參數(shù)比較 治療前rMTT>1，提示患側(cè)梗死周?chē)鷧^(qū) MTT較健側(cè)延遲，治療后該比值下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，其余參數(shù)變化治療前后相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表3。

表3 對(duì)照組治療前后CTP參數(shù)比較

2.4不良反應(yīng) 氫溴酸樟柳堿使用過(guò)程中主要的不良反應(yīng)為口干、頭昏、面紅、尿失禁、疲乏、黃疸等，治療過(guò)程嚴(yán)密觀察病情，所有患者未出現(xiàn)上述不良反應(yīng)，所有患者未出現(xiàn)顱內(nèi)出血的不良反應(yīng)。

3 討 論

缺血性卒中致死、致殘率高[9]，在我國(guó)，急性缺血性卒中患者發(fā)病1個(gè)月內(nèi)死亡率為2.3%～3.2%，3個(gè)月致死、致殘率達(dá)34.5%～37.1%，1年致死、致殘率為33.4%～33.8%。引起缺血性腦卒中患者腦組織損傷的主要病理生理機(jī)制為腦缺血再灌注損傷[10]，故在缺血性卒中早期治療中，改善梗死區(qū)域血流、挽救缺血半暗帶已形成共識(shí)[11]。靜脈溶栓是目前最主要的恢復(fù)血流的措施，可有效挽救半暗帶組織，但由于溶栓治療有著嚴(yán)格的時(shí)間窗及適應(yīng)證，加之缺血再灌注時(shí)會(huì)再次造成腦損傷，故尋找新的治療方法，研究缺血性卒中安全有效的治療藥物是臨床亟待解決的問(wèn)題[12]，也是缺血性卒中治療的研究熱點(diǎn)之一[13]。

由于樟柳堿顯著的藥理活性及不穩(wěn)定的化學(xué)性質(zhì)，故將其氫溴酸鹽作為臨床用藥。氫溴酸樟柳堿作為M膽堿受體阻滯劑，具有較強(qiáng)的抗膽堿活性，有緩解血管痙攣，改善微循環(huán)，抑制血小板活性等作用，在心腦血管疾病中有顯著療效，可增加腦血流量，降低血管阻力。在缺血再灌注損傷中，鈣超載是重要發(fā)病機(jī)制，而樟柳堿能降低缺血再灌注損傷模型大鼠腦內(nèi)鈣離子含量，減少腦組織水腫[14]。缺血性腦卒中的超急性期，細(xì)胞損傷發(fā)生的同時(shí)，會(huì)激活一些內(nèi)源性的保護(hù)機(jī)制，例如神經(jīng)元的自噬[15]，氫溴酸樟柳堿可以拮抗缺血再灌注后的氧化損傷，抑制NOS的活性，提高神經(jīng)元的存活數(shù)量，誘導(dǎo)低氧狀態(tài)下細(xì)胞自噬，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[16]。 有研究表明，氫溴酸樟柳堿通過(guò)激活ERK1/2信號(hào)通路及調(diào)節(jié)ATP酶活性，降低腦組織鈣離子含量，進(jìn)而抑制急性缺血再灌注損傷模型大鼠腦組織細(xì)胞凋亡[17]。

本研究通過(guò)CTP動(dòng)態(tài)觀察腦梗死治療前后血流灌注參數(shù)的改變?cè)u(píng)價(jià)患者血流灌注情況，比較添加氫溴酸樟柳堿對(duì)腦血流灌注的影響，通過(guò)臨床量表評(píng)價(jià)氫溴酸樟柳堿對(duì)臨床功能的影響。通過(guò)觀察治療過(guò)程中的不良事件評(píng)價(jià)氫溴酸樟柳堿的安全性。結(jié)果表明，添加氫溴酸樟柳堿可改善梗死周?chē)鷧^(qū)域腦血流灌注。溶栓后使用氫溴酸樟柳堿在原有治療基礎(chǔ)上可進(jìn)一步獲益，不增加出血及其他不良反應(yīng)，安全有效。但本研究納入的研究對(duì)象較少，觀察組及對(duì)照組治療前后局部血流灌注均有一定程度的改善，但改變的參數(shù)不同，可能需要增加樣本量進(jìn)一步分析比較。