萬 秋，王 敏，唐莉歆

(重慶市公共衛(wèi)生醫(yī)療救治中心，重慶 400030)

目前世界范圍內(nèi)發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤是肺癌，而小細(xì)胞肺癌(SCLC)作為高侵襲性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，在肺癌中占10%～20%[1]，其特點(diǎn)是惡性程度高、侵襲性很高、病情進(jìn)展快、易轉(zhuǎn)移擴(kuò)散。更加棘手的是65%～70%的患者在確診時(shí)已經(jīng)處于廣泛期，失去了手術(shù)根治的機(jī)會(huì)。研究表明，廣泛期小細(xì)胞肺癌(ES-SCLC)患者的預(yù)后普遍較差，中位生存期常不超過1、2年生存率不超過5%[2]。

鉑類藥物聯(lián)用依托泊苷在30余年前被確立為ES-SCLC的一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案，其一線地位始終未被撼動(dòng)?？焖侔l(fā)展的免疫療法給SCLC的治療帶來了新曙光和新希望。單一方式治療SCLC較為困難，并且容易發(fā)生耐藥現(xiàn)象，患者常常要承受單藥大劑量帶來的相關(guān)嚴(yán)重不良反應(yīng)[3]。然而，免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICI)對(duì)腫瘤細(xì)胞逃避免疫監(jiān)視和識(shí)別有抑制作用，近年來其在治療SCLC方面已經(jīng)顯示了較好的效果，同時(shí)安全性高，已經(jīng)成為SCLC治療最具前景的干預(yù)方式[4-5]。

近期幾項(xiàng)大型臨床試驗(yàn)的完成，使得ICI聯(lián)合療法在SCLC治療中的療效和安全性亟須重新評(píng)估。同時(shí)，很少有研究全面的評(píng)價(jià)和總結(jié)免疫聯(lián)合療法治療SCLC的有效性與安全性證據(jù)。因此，本研究采用系統(tǒng)評(píng)價(jià)與meta分析的方法對(duì)已發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)研究進(jìn)行系統(tǒng)匯總，從而全面地評(píng)估ICI聯(lián)合療法在SCLC治療中的療效和安全性，以期為SCLC的臨床治療提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1資料

1.1.1檢索策略 以“durvalumab”“atezolizumab”“nivolumab”“pembrolizumab”“tremelimumab”“ipilimumab”“immune checkpoint”“small-cell lung cancer”“SCLC”“l(fā)ung cancer”為檢索詞檢索PubMed、ASCO Abstract、EMBase和Cochrane Library數(shù)據(jù)庫；以“免疫檢查點(diǎn)抑制劑”“抗程序性死亡分子1”“細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原-4”“小細(xì)胞肺癌”為檢索詞檢索中國知網(wǎng)、維普、萬方等中文數(shù)據(jù)庫。檢索時(shí)間為 2013年1月至2020 年12月。

1.1.2納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)Ⅱ～Ⅲ期RCT；(2)經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查確診的SCLC患者；(3)采用雙重ICI或ICI聯(lián)合放化療為治療組，單獨(dú)使用ICI或單獨(dú)使用放化療為對(duì)照組；(4)結(jié)局指標(biāo)為總生存期(OS)、無進(jìn)展生存期(PFS)、客觀緩解率(ORR)、≥3級(jí)不良反應(yīng)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)未涉及目標(biāo)結(jié)局指標(biāo)的研究；(2)重復(fù)研究；(3)研究中數(shù)據(jù)報(bào)告不足，無法提取數(shù)據(jù)進(jìn)行meta分析的文獻(xiàn)。由2位研究者按照前述納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立地完成文獻(xiàn)篩選，篩選結(jié)果經(jīng)交叉核對(duì)達(dá)成一致，任何分歧通過討論達(dá)成共識(shí)。

1.2數(shù)據(jù)提取及質(zhì)量評(píng)估 由2位研究員使用統(tǒng)一的數(shù)據(jù)提取表獨(dú)立地提取相關(guān)信息，提取的內(nèi)容包括文獻(xiàn)題目、第一作者、發(fā)表年份、RCT的分期、期刊名稱、試驗(yàn)設(shè)計(jì)的一般特征及相關(guān)結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)等。采用改良版Jadad表對(duì)納入文章進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用RevMan5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，時(shí)間事件數(shù)據(jù)PFS和OS報(bào)告為HR值及其95%置信區(qū)間(95%CI)，二分類變量ORR和≥3級(jí)不良反應(yīng)分別報(bào)告為RD值和RR值及其95%CI。使用I2統(tǒng)計(jì)量評(píng)估納入研究間的異質(zhì)性。若無明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2<50%，P>0.1)，采用固定效應(yīng)模型；存在明顯的異質(zhì)性(I2≥50%，P<0.1)時(shí)，則利用亞組分析或敏感性分析探索可能的異質(zhì)性來源。研究間異質(zhì)性特別大則采用定性描述分析。漏斗圖用來分析發(fā)表偏倚。

2 結(jié) 果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果、納入研究的基本特征與質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果 初檢共獲取相關(guān)文獻(xiàn)258篇，剔除重復(fù)記錄后獲得197篇文獻(xiàn)，閱讀題目及摘要后獲得13篇文獻(xiàn)，最終納入5篇文獻(xiàn)進(jìn)行meta分析，文獻(xiàn)篩選流程見圖1。5篇RCTs中2篇為Ⅱ期試驗(yàn)、3篇為Ⅲ期試驗(yàn)，共納入2 508例患者，年齡18～87歲，所有患者均為SCLC患者，并接受ICI治療，干預(yù)組樣本量為1 352例，對(duì)照組樣本量為1 156例，干預(yù)組所有患者使用ICI聯(lián)合療法，對(duì)照組使用化療或單一ICI治療。所有RCTs改良版Jadad量表評(píng)分在4～7分，說明納入文獻(xiàn)的質(zhì)量均較高，納入研究的基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)見表1。

表1 納入研究的一般情況

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

2.2Meta分析結(jié)果

2.2.1PFS 5項(xiàng)研究均報(bào)告了ICI聯(lián)合療法治療SCLC的PFS，納入研究間無明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=10%,P=0.35)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析，結(jié)果表明治療組與對(duì)照組患者PFS比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(HR=0.86，95%CI0.79～0.93，P=0.000 4)。

2.2.2OS 5項(xiàng)研究均報(bào)告了ICI聯(lián)合療法治療SCLC的OS，納入的研究間有明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=50%，P=0.09)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析，結(jié)果表明2組患者間的OS比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(HR=0.85，95%CI0.74～0.99，P=0.04)。

2.2.3ORR 5項(xiàng)研究均報(bào)告了ICI聯(lián)合療法治療SCLC的ORR，納入的研究間具有明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=58%，P=0.05)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析，結(jié)果表明2組患者間ORR比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RD=0.03，95%CI-0.03～0.10，P=0.05)。

2.2.4≥3級(jí)不良反應(yīng) 在常見的≥3 級(jí)不良反應(yīng)中，治療組中性粒細(xì)胞減少、白細(xì)胞減少、血小板減少、貧血的發(fā)生率均低于對(duì)照組，腹瀉、食欲下降、疲勞、皮疹、肝功能受損的發(fā)生率均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.82，95%CI0.72～0.93，P=0.003；RR=0.68，95%CI0.46～1.00，P=0.045；RR=0.61，95%CI0.47～0.80，P=0.000 3；RR=0.79，95%CI0.62～1.00，P=0.005；RR=3.95，95%CI2.21～7.04，P<0.000 01；RR=3.66，95%CI1.23～10.90，P=0.02；RR=2.39，95%CI1.27～4.51，P=0.007；RR=8.61，95%CI1.67～44.35，P=0.01；RR=11.11，95%CI2.86～43.17，P=0.000 5)。而惡心、脫發(fā)與對(duì)照組相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.54，95%CI0.26～1.14，P=0.11；RR=1.00，95%CI0.23～4.38，P=1.00)，見表2。

表2 ≥3 級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率的 meta 分析結(jié)果

2.2.5敏感性分析與發(fā)表偏倚分析 OS、ORR結(jié)局的研究間存在異質(zhì)性，但由于納入研究少而未進(jìn)行亞組分析，故利用敏感性分析以評(píng)估單個(gè)研究的影響。在依次排除每一項(xiàng)研究后異質(zhì)性未發(fā)生改變，表明合并結(jié)果的穩(wěn)健性較好。因納入本meta研究文獻(xiàn)數(shù)量小于10篇，因此不排除發(fā)表偏倚的可能性。漏斗圖見圖2、3。

圖2 OS的漏斗圖

圖3 ORR的漏斗圖

3 討 論

目前SCLC的治療方法主要包括外科手術(shù)、放化療、靶向療法等。盡管SCLC對(duì)含鉑的化療方案敏感，有良好的初始有效率，但臨床上絕大多數(shù)患者很快又復(fù)發(fā)，并且多在2年內(nèi)死亡[11]。近年來，免疫療法已經(jīng)成為腫瘤治療的研究熱點(diǎn)，特別是在異質(zhì)性強(qiáng)的SCLC治療中被特別關(guān)注。ICI殺死腫瘤細(xì)胞主要是通過調(diào)節(jié)免疫途徑，以增強(qiáng)抗腫瘤免疫應(yīng)答實(shí)現(xiàn)[12]。針對(duì)ED-SCLC患者，多以聯(lián)合療法為主，可以更好地恢復(fù)機(jī)體對(duì)腫瘤的免疫功能。

本次meta分析主要結(jié)果提示，在PFS方面，與對(duì)照組相比，ICI聯(lián)合療法可降低SCLC的進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)。OS方面，ICI聯(lián)合療法能降低SCLC患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)。而在ORR方面，ICI聯(lián)合療法未能提高SCLC的ORR，原因可能與免疫治療缺乏高效、特異的療效預(yù)測因子，且納入的患者未進(jìn)行療效預(yù)測因子的表達(dá)檢測，從而未能針對(duì)性地選擇具有免疫治療優(yōu)勢人群有關(guān)。細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原-4(CTLA-4)抑制劑作為一種ICI，其能阻斷CTLA-4介導(dǎo)的免疫抑制，激活細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞進(jìn)行抗腫瘤免疫應(yīng)答?？钩绦蛐约?xì)胞死亡-1(PD-1)及其主要配體(PD-L1)抑制劑可增強(qiáng)機(jī)體免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用。CTLA-4 和PD-1/PD-L1抑制劑的聯(lián)合使用可以增加阻斷調(diào)節(jié)性效應(yīng)T細(xì)胞、CD4+細(xì)胞和髓源性抑制細(xì)胞的數(shù)量，從而減少腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制，兩者聯(lián)合使用可以增強(qiáng)ICI療法的療效[13]。有研究表明，在抗癌作用中同時(shí)阻斷CTLA-4和PD-1/PD-L1 信號(hào)通路會(huì)產(chǎn)生協(xié)同作用[14]。

在不良反應(yīng)方面，本次meta 分析結(jié)果提示，與對(duì)照組相比，ICI聯(lián)合療法降低了中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、貧血的發(fā)生率；但增加了腹瀉、食欲下降、疲勞、皮疹、肝功能受損的發(fā)生率；而2組在惡心、脫發(fā)事件的發(fā)生率方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。ICI聯(lián)合療法可導(dǎo)致ICI治療相關(guān)不良反應(yīng)(皮疹、疲勞、腹瀉、轉(zhuǎn)氨酶增加)發(fā)生率升高，但其降低了骨髓抑制的發(fā)生率，這應(yīng)該與ICI和化療藥物具有不同的抗腫瘤作用機(jī)制有關(guān)。而放化療具有全身廣泛性細(xì)胞毒性，對(duì)骨髓系統(tǒng)傷害明顯，故對(duì)血液細(xì)胞的影響更大。ICI可使活化的T細(xì)胞對(duì)正常組織內(nèi)抗原反應(yīng)增強(qiáng)，炎癥因子水平持續(xù)增加，故ICI在抗腫瘤的同時(shí)，也可能擾亂機(jī)體正常的免疫反應(yīng)[15]，出現(xiàn)ICI治療相關(guān)不良反應(yīng)，聯(lián)合用藥雖具有協(xié)同作用，但毒性也可能會(huì)成倍增加。

本研究顯示，ICI聯(lián)合療法可以延長SCLC患者的PFS及OS，但對(duì)ORR無明顯改善；ICI聯(lián)合療法增加了免疫相關(guān)不良反應(yīng)，但減少了放化療帶來的骨髓抑制。本研究存在一些局限性，這可能對(duì)本研究結(jié)果產(chǎn)生一定影響。首先，本研究納入的RCT研究數(shù)量較少，僅有5篇，但這是檢索了所有常用的中、英文數(shù)據(jù)庫的結(jié)果，同時(shí)也未發(fā)現(xiàn)存在發(fā)表偏倚；其次，本研究在OS和PFS的分析中發(fā)現(xiàn)存在較明顯的異質(zhì)性，而ICI和放化療的不同類型、劑量、給藥頻率可能是異質(zhì)性的來源。不同RCT的化療方案也存在一定差別，而不同劑量、藥物對(duì)SCLC的抗腫瘤效應(yīng)及毒性不同，也可能會(huì)影響本研究的結(jié)果。ICI治療為晚期肺癌SCLC患者帶來了新的曙光，但I(xiàn)CI聯(lián)合療法SCLC是否優(yōu)于傳統(tǒng)治療，以及具體人群可從聯(lián)合療法中獲益尚不確定，未來更期待開展關(guān)于耐藥的機(jī)制、優(yōu)勢人群的篩選、聯(lián)合療法的最佳時(shí)機(jī)與模式，以及新的治療靶點(diǎn)的高質(zhì)量研究。同時(shí)，本研究的結(jié)果仍有待于更多RCT研究進(jìn)一步驗(yàn)證。