李 琛，嚴(yán) 磊，魯一帆，王子玉，毛 全，朱 冰

(湖北省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院胸心外科，湖北 武漢 430015)

肺癌是目前公認(rèn)的發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤之一[1]。由于肺癌容易發(fā)生轉(zhuǎn)移，大部分肺癌患者確診之時(shí)就已經(jīng)失去了根治術(shù)的機(jī)會(huì)，因而預(yù)后較差，死亡率較高[2]。肺癌主要分為小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌兩種類型，其中肺腺癌是非小細(xì)胞肺癌的最常見病理類型[3]。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是肺腺癌的主要轉(zhuǎn)移方式[4]，研究表明淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是肺腺癌患者預(yù)后不佳的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[5-6]。

最新版的TNM系統(tǒng)中將解剖學(xué)區(qū)域內(nèi)陽性淋巴結(jié)的數(shù)目作為重要的分期依據(jù)[7-8]。然而，近年來的研究表明陽性淋巴結(jié)數(shù)目與切除淋巴結(jié)總數(shù)的比值對(duì)評(píng)估腫瘤患者預(yù)后價(jià)值更高[9-11]。目前尚鮮見淋巴結(jié)陽性比率評(píng)估肺腺癌患者預(yù)后的文獻(xiàn)報(bào)道。本研究擬選取2010-2016年SEER數(shù)據(jù)庫中臨床資料完整的36 335例肺腺癌患者為研究對(duì)象，利用X-Tile軟件選取淋巴結(jié)陽性比率的最佳截?cái)嘀?，并首次?gòu)建包含淋巴結(jié)陽性比率的列線圖以精準(zhǔn)預(yù)測(cè)肺腺癌患者預(yù)后。此外，本研究還利用本院符合納入與排除標(biāo)準(zhǔn)的90例肺腺癌患者臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行了外部驗(yàn)證。

1 資料與方法

1.1SEER數(shù)據(jù)庫資料 選取SEER數(shù)據(jù)庫2010-2016年被確診為肺腺癌的患者為研究對(duì)象。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡18～80歲；(2)病理活檢確診的肺腺癌；(3)臨床病理數(shù)據(jù)相對(duì)完整。 排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)肺鱗癌或小細(xì)胞肺癌；(2)合并其他類型的惡性腫瘤；(3)總體生存期不足1個(gè)月。根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)一共提取了36 335例符合要求的肺腺癌患者，其中男15 645例，女20 690例。本研究提取的臨床病理參數(shù)包括患者性別、發(fā)病年齡、原發(fā)部位、腫瘤大小、偏側(cè)、被檢淋巴結(jié)總數(shù)、陽性淋巴結(jié)數(shù)目、陽性淋巴結(jié)比率(陽性淋巴結(jié)數(shù)目/被檢淋巴結(jié)總數(shù))、組織學(xué)分級(jí)、T分期、N分期、M分期、TNM分期、總體生存期等。將納入的36 335例肺腺癌患者按照7∶3的比例隨機(jī)分配至SEER訓(xùn)練集和SEER驗(yàn)證集。

1.2本院肺腺癌患者資料 根據(jù)同樣的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，回顧性收集了2013-2018年于本院行手術(shù)治療的肺腺癌患者90例作為外部驗(yàn)證集。提取的臨床病理指標(biāo)同SEER數(shù)據(jù)庫的指標(biāo)，并對(duì)入選的肺腺癌患者進(jìn)行電話或門診隨訪，所有患者均自出院時(shí)開始隨訪，每6～12個(gè)月進(jìn)行1輪隨訪，至2021年1月31日或患者死亡截止，中位隨訪49.0個(gè)月，所有患者均至少隨訪5年，患者資料完整，無失訪數(shù)據(jù)。本院臨床倫理研究委員會(huì)審核并通過了本研究方案。

2 結(jié) 果

2.1一般臨床資料 25 449例肺腺癌患者被分配至了SEER訓(xùn)練集，而10 886例肺腺癌患者被分配至了SEER驗(yàn)證集。SEER訓(xùn)練集中肺腺癌患者中男性占比為43.0%，而SEER驗(yàn)證集中男性患者占比為43.3%。此外，SEER訓(xùn)練集中年齡<60歲的肺腺癌患者占比為24.3%，而SEER驗(yàn)證集中年齡<60歲的患者占比為24.7%。外部驗(yàn)證集中男性患者占比為54.4%，年齡<60歲的患者占比為38.9%。3個(gè)數(shù)據(jù)集中臨床病理參數(shù)的分布情況見表1。

表1 SEER數(shù)據(jù)庫和本院的肺腺癌患者臨床病理資料對(duì)比

2.2陽性淋巴結(jié)比率的預(yù)后價(jià)值 SEER訓(xùn)練集中有75.1%的患者無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，SEER驗(yàn)證集中有75.0%的患者未發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，外部驗(yàn)證集中有44.0%的患者未發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的肺腺癌患者中，我們利用X-tile軟件確定陽性淋巴結(jié)比率的最佳截?cái)嘀?。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，當(dāng)陽性淋巴結(jié)比率為0.2時(shí)，3組肺腺癌患者之間的生存差異性最大，而且在3個(gè)數(shù)據(jù)集中差異具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見圖1。

2.3預(yù)測(cè)肺腺癌的列線圖 首先利用SEER訓(xùn)練集的25 449例患者臨床資料進(jìn)行LASSO Cox回歸分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)性別、年齡、腫瘤分級(jí)、腫瘤大小、M分期、TNM分期和陽性淋巴結(jié)比率均是肺腺癌患者預(yù)后的獨(dú)立影響因子(圖2)。因此，進(jìn)一步利用這些獨(dú)立的影響因子構(gòu)建預(yù)測(cè)肺腺癌患者預(yù)后的列線圖。這個(gè)預(yù)測(cè)模型預(yù)測(cè)SEER訓(xùn)練集肺腺癌患者3年總體生存率的AUC為0.714，5年總體生存率的AUC為0.700，10年總體生存率的AUC為0.718(圖3A)。這個(gè)預(yù)測(cè)模型預(yù)測(cè)SEER驗(yàn)證集肺腺癌患者3年總體生存率的AUC為0.710，5年總體生存率的AUC為0.709，10年總體生存率的AUC為0.704(圖3B)。

A.SEER訓(xùn)練集；B.SEER驗(yàn)證集；C.外部驗(yàn)證集。

A～B.LASSO Cox 回歸分析篩選預(yù)后相關(guān)指標(biāo)； C.評(píng)估肺腺癌患者總體生存率的列線圖。

ROC分析結(jié)果表明這個(gè)預(yù)測(cè)模型預(yù)測(cè)外部驗(yàn)證集肺腺癌患者3年總體生存率的AUC為0.703，5年總體生存率的AUC為0.798，10年總體生存率的AUC為0.769(圖3C)。利用R軟件繪制了相應(yīng)的校準(zhǔn)曲線以評(píng)估這個(gè)預(yù)測(cè)模型預(yù)測(cè)的肺腺癌患者總體生存率與實(shí)際生存率之間的吻合程度，校正曲線表明這個(gè)預(yù)測(cè)模型預(yù)測(cè)肺腺癌患者總體生存率與實(shí)際生存率之間的吻合度較高，這種較高的吻合度不僅存在于SEER訓(xùn)練集，還存在于SEER驗(yàn)證集和外部驗(yàn)證集(圖4)?？梢姡@種包含了陽性淋巴結(jié)比率的預(yù)測(cè)模型不僅具有可靠的預(yù)后預(yù)測(cè)價(jià)值，還具有較高的較準(zhǔn)度。

A.SEER訓(xùn)練集；B.SEER驗(yàn)證集；C.外部驗(yàn)證集。

A.SEER測(cè)試集；B.SEER驗(yàn)證集；C.外部驗(yàn)證集。

3 討 論

本次研究主要基于SEER數(shù)據(jù)庫的大樣本肺腺癌患者(36 335例)臨床數(shù)據(jù)，采用X-tile軟件確定陽性淋巴結(jié)比率的最佳截?cái)嘀?。?dāng)陽性淋巴結(jié)比率的截?cái)嘀禐?.2時(shí)，3組肺腺癌患者之間的生存差異性最大。此外，為了避免單一樣本的選擇偏倚，還額外納入了本院90例符合標(biāo)準(zhǔn)的肺腺癌患者進(jìn)行外部驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)基于SEER數(shù)據(jù)庫的陽性淋巴結(jié)比率的截?cái)嘀低瑯舆m合于真實(shí)世界的肺腺癌患者。

目前臨床實(shí)踐中普遍采用美國癌癥聯(lián)合會(huì)制定的TNM分期標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行腫瘤患者的淋巴結(jié)病理分期[12]，這種分類標(biāo)準(zhǔn)主要是依據(jù)陽性淋巴結(jié)的數(shù)目進(jìn)行分期，而忽略了清掃淋巴結(jié)的總數(shù)。然而，當(dāng)清掃淋巴結(jié)的總數(shù)不足時(shí)，很有可能會(huì)遺漏已經(jīng)發(fā)生轉(zhuǎn)移的癌性淋巴結(jié)。因此TNM系統(tǒng)的淋巴結(jié)病理分期在評(píng)估腫瘤患者預(yù)后方面仍有一定的局限性。陽性淋巴結(jié)比率是指發(fā)生癌性轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)數(shù)目與已經(jīng)清掃淋巴結(jié)總數(shù)的比值。目前研究認(rèn)為陽性淋巴結(jié)比率在陰道癌[13]、食管癌[14]、結(jié)直腸癌[15]、胰腺癌[16]等多種惡性腫瘤患者預(yù)后評(píng)估價(jià)值方面高于單純的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目。然而目前關(guān)于陽性淋巴結(jié)比率與肺癌患者預(yù)后的相關(guān)性研究較少。

目前關(guān)于肺癌中陽性淋巴結(jié)比率的截?cái)嘀荡_定的方法不一。龐瑤等[17]采用卡方值的方法確定陽性淋巴結(jié)比率的最佳截?cái)嘀禐?.35。同樣地，SHIN等[18]也用卡方值的方法確定了413例T1～2N1M0期肺癌患者陽性淋巴結(jié)比率的最佳截?cái)嘀禐?.1。然而通過卡方值確定臨界值的方法并非是目前最公認(rèn)的方法。X-tile軟件是近年來由耶魯大學(xué)團(tuán)隊(duì)開發(fā)的一款專門用于確定臨界值的軟件[19]。X-tile軟件的使用與ROC類似，通過自動(dòng)尋找最佳的臨界值，從而獲得某一指標(biāo)最合理的截?cái)嘀?。ROC曲線并未考慮隨訪時(shí)間因素，不適合于預(yù)后方面的截?cái)嘀颠x取。而X-tile軟件在統(tǒng)計(jì)分析時(shí)考慮了時(shí)間因素，因而選取截?cái)嘀档慕Y(jié)果更加合理、準(zhǔn)確，尤其適用于腫瘤患者預(yù)后相關(guān)指標(biāo)的截?cái)嘀颠x取。本次研究利用X-tile軟件成功地確定了陽性淋巴結(jié)比率的最佳截?cái)嘀?，并根?jù)0.2的臨界值將肺腺癌患者分組，生存曲線表明這3組肺腺癌患者之間的生存時(shí)間存在著較大的差異。

本次研究發(fā)現(xiàn)，陽性淋巴結(jié)比率、性別、年齡、腫瘤分級(jí)、腫瘤大小、M分期、TNM分期等均是影響肺腺癌患者總體生存期的獨(dú)立因子。值得注意的是，N分期并非肺腺癌患者總體生存期的獨(dú)立影響因子，表明陽性淋巴結(jié)比率的預(yù)后價(jià)值高于N分期。由于多種臨床病理參數(shù)可以影響肺腺癌患者的生存時(shí)間[20-22]，因此包含多個(gè)重要預(yù)后因子的預(yù)測(cè)模型比單一指標(biāo)的預(yù)測(cè)價(jià)值要高。而列線圖是一種直觀的危險(xiǎn)因素評(píng)分工具[23]，特別適合腫瘤科醫(yī)生對(duì)腫瘤患者進(jìn)行危險(xiǎn)分層和預(yù)后評(píng)估。本次研究構(gòu)建的包含陽性淋巴結(jié)比率的預(yù)測(cè)模型對(duì)肺腺癌患者總體生存率具有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值，而且外部驗(yàn)證時(shí)也取得了較好的結(jié)果。

本研究依然存在幾點(diǎn)局限性。盡管我們進(jìn)行了外部的驗(yàn)證，但是納入的樣本量有限(90例)。此外，EGFR突變是影響肺腺癌患者生存的重要影響因子，然而SEER數(shù)據(jù)庫并未包含這個(gè)重要指標(biāo)。最后，基于陽性淋巴結(jié)比率的預(yù)測(cè)模型對(duì)預(yù)測(cè)肺腺癌患者的準(zhǔn)確性較高，但并非特別高。因此，仍需要更多關(guān)于肺腺癌的前瞻性臨床試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證陽性淋巴結(jié)比率的預(yù)后價(jià)值。

綜上所述，陽性淋巴結(jié)比率充分考慮了淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的數(shù)目和清掃淋巴結(jié)總數(shù)對(duì)肺腺癌患者預(yù)后的影響，具有較高的預(yù)后評(píng)估價(jià)值。陽性淋巴結(jié)比率>0.2是肺腺癌患者總體生存差的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，建議腫瘤科醫(yī)生在制定臨床治療決策時(shí)應(yīng)重視陽性淋巴結(jié)比率。