黎 歡，楊俊龍，謝 佳，楊 鑫，蒲羿岑，漆 宇，彭 濤

(西部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院輸血科，四川 成都 610083)

肝硬化是由一種或多種病因長期或反復(fù)作用形成的彌漫性肝損害，是臨床常見的慢性進(jìn)行性肝病，根據(jù)患者病情和臨床表現(xiàn)分為代償期(屬Child-Pugh A級)和失代償期(屬Child-Pugh B、C級)。代償期患者可隱匿起病，一般表現(xiàn)為較輕的臨床癥狀，如輕度乏力、腹脹、肝脾輕度大、輕度黃疸等；失代償期患者常有肝功能損害及門脈高壓癥候群，全身癥狀較明顯，有消化道出血傾向及貧血、低蛋白血癥等[1]。消化道出血是影響患者短期預(yù)后的重要危險因素[2]。目前，我國有超過700萬的肝硬化患者，隨著人口老齡化進(jìn)程加快，肝硬化患者不斷增加，精準(zhǔn)檢測患者的凝血狀況，對評估出血風(fēng)險和指導(dǎo)輸血治療至關(guān)重要。血栓彈力圖(TEG)是通過TEG儀記錄和分析血液凝固和溶解的全過程，能動態(tài)反映凝血因子功能、纖維蛋白功能、血小板功能及纖溶情況等[3]，已廣泛應(yīng)用于骨科、心血管疾病、血液疾病、器官移植、婦產(chǎn)疾病、新生兒疾病等，是圍手術(shù)期檢測患者凝血功能和指導(dǎo)術(shù)中輸血的重要指標(biāo)[4]。本文比較肝硬化患者TEG與常規(guī)血凝指標(biāo)的差異與相關(guān)性，探討TEG對肝硬化患者凝血功能的評估，為臨床醫(yī)生輸血治療方案的選擇提供參考，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析2020年1—12月本院299例確診肝硬化患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合肝硬化的診斷標(biāo)準(zhǔn),凡具有較明顯的肝功能損害[血清清蛋白低、直接膽紅素升高、凝血酶原時間(PT)延長等]及門脈高壓表現(xiàn)(脾腫大、脾功能亢進(jìn)、腹水等)者，根據(jù) Child-Pugh分級確認(rèn)為 Child-Pugh A、B、C 級，A級屬于臨床前代償期及代償期；B、C級屬于失代償期。排除標(biāo)準(zhǔn)：半年內(nèi)服用過抗凝藥物、免疫調(diào)節(jié)劑，細(xì)菌感染，合并肝惡性腫瘤及先天性凝血功能障礙患者?；颊吆炇鹬橥鈺?，自愿參與研究。選擇本院健康體檢者為對照組(100人)，肝硬化組患者根據(jù)病情分為肝硬化代償期組(82例)和肝硬化失代償期組(217例)。比較上述各組TEG與血常規(guī)、常規(guī)凝血檢測指標(biāo)的差異和相關(guān)性。

1.2標(biāo)本采集 所有患者空腹采集靜脈血3份，2份為枸櫞酸鈉(枸櫞酸與血液比例為1∶9)抗凝血(4 mL)用于TEG檢測和常規(guī)凝血功能檢測，1份為乙二胺四乙酸二鉀(EDTA-K2)抗凝血(2 mL)用于血常規(guī)檢測，所有標(biāo)本均在2 h內(nèi)完成檢測。

1.3儀器與試劑 TEG儀(LEPU-8800)及配套試劑、全自動血凝儀(STA-R-Max)及配套試劑、全自動血液分析儀(Mindray BC-6700)及配套試劑，離心機(jī)(中科 KD-40)。

1.4TEG檢測 使用TEG儀及配套試劑盒按照標(biāo)準(zhǔn)規(guī)程操作。將一次性TEG普通測試杯安裝在儀器上，加入20 μL氯化鈣(CaCl2)試劑，將枸櫞酸鹽抗凝血標(biāo)本混勻，吸取1 000 μL血液加入試劑杯混勻，使血液與試劑杯中高嶺土激活劑充分混勻，取340 μL混勻血樣加入測試杯后立即開始測試，檢測時間均大于40 min。TEG主要的檢測指標(biāo)：凝血綜合指數(shù)(CI值)、血凝塊形成時間(K值)、血凝塊形成速率(Angle)、血凝塊最大的振幅(MA值)、血凝塊力學(xué)強(qiáng)度(G值)。

1.5血常規(guī)與凝血功能檢測 取EDTA-K2抗凝血采用全自動血液分析儀進(jìn)行血常規(guī)檢測，將枸櫞酸鹽抗凝血離心分離血漿，采用全自動血凝儀檢測凝血功能，收集主要指標(biāo)：血紅蛋白(Hb)、血小板計(jì)數(shù)(PLT)、PT、活化部分凝血活酶時間(APTT)、凝血酶時間(TT)、纖維蛋白原(FIB)、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)。

2 結(jié) 果

2.1肝硬化患者與對照組的基本情況 肝硬化患者與對照組的性別、年齡、體重比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；但肝硬化患者輸血率高于對照組，肝硬化失代償期組輸血率高于肝硬化代償期組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 肝硬化患者與對照組的基本情況比較

2.2肝硬化患者與對照組凝血常規(guī)參數(shù)比較 Hb、PLT、FIB值：肝硬化失代償期組<肝硬化組<肝硬化代償期組<對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。TT、APTT、INR、PT值：肝硬化失代償期組>肝硬化組>肝硬化代償期組>對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 肝硬化患者與對照組凝血常規(guī)參數(shù)比較

2.3肝硬化患者與對照組TEG參數(shù)比較 R值、K值：肝硬化失代償期組>肝硬化組>肝硬化代償期組>對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。Angle、MA值、G值、CI值：肝硬化失代償期組<肝硬化組<肝硬化代償期組<對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 肝硬化患者與對照組TEG參數(shù)比較

2.4肝硬化患者TEG與常規(guī)凝血參數(shù)相關(guān)性 肝硬化組R值與Hb、PLT和常規(guī)凝血四項(xiàng)無相關(guān)性(P>0.05)；K值與PLT、FIB呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)，與TT、APTT、INR呈正相關(guān)(P<0.05)；Angle與PLT呈正相關(guān)(P<0.05)，與Hb、TT、APTT、FIB呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)；MA值與PLT、FIB呈正相關(guān)(P<0.05)，與PT、APTT、INR、TT呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)；G值與PLT、FIB呈正相關(guān)(P<0.05)，與Hb、PT、APTT、INR、TT呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)；CI值與PLT、FIB呈正相關(guān)(P<0.05)，與APTT、INR呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)。見表4。

表4 肝硬化患者TEG與常規(guī)凝血參數(shù)相關(guān)性(r)

3 討 論

肝臟是體內(nèi)部分凝血因子、促血小板生成素、纖溶蛋白等的主要合成場所，對凝血機(jī)制起重要作用，還參與許多止血和纖溶成分的清除過程。對于肝硬化失代償期、肝衰竭等終末期肝病患者，肝合成凝血因子的能力顯著下降，包括凝血因子Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ、Ⅺ、Ⅻ、、FIB、蛋白C和蛋白S等，導(dǎo)致凝血功能障礙，增加消化道出血風(fēng)險[5]。肝硬化晚期患者因肝臟受到損傷導(dǎo)致凝血-抗凝機(jī)制發(fā)生紊亂，凝血因子減少，為維持凝血的平衡狀態(tài)，相應(yīng)的抗凝因子也減少，從而形成一種病理的凝血再平衡狀態(tài)[6]。常規(guī)的血常規(guī)和凝血功能指標(biāo)檢測無法準(zhǔn)確反映凝血再平衡機(jī)制,如何精準(zhǔn)評估肝硬化患者凝血功能、出血和血栓風(fēng)險，對合理選擇治療方案和指導(dǎo)輸血治療及節(jié)約血液資源是臨床工作研究的重點(diǎn)。

傳統(tǒng)的凝血常規(guī)檢測樣本為患者血漿成分，主要檢測項(xiàng)目包括PT、APTT、INR、FIB，這些常規(guī)凝血結(jié)果只能反映凝血過程中的一部分,無法反映止血過程中細(xì)胞組分及血小板的作用，也不包含止血抑制分子和纖溶分子的作用，故難以全面反映肝臟疾病的凝血功能和出血風(fēng)險，可作為肝臟合成能力降低的重要參數(shù)[7]。TEG 檢測是樣本為全血,以高嶺土為激活劑，在模擬機(jī)體37 ℃內(nèi)環(huán)境下，檢測由止血啟動到血凝塊形成的凝血全過程,主要能反映凝血因子、纖維蛋白、血小板、纖溶功能及凝血功能綜合評價，能更精確地反映肝臟疾病的凝血功能、出血及血栓風(fēng)險、指導(dǎo)成分輸血和使用凝血纖溶相關(guān)藥物，如組織型纖溶酶原激活劑(tPA)、華法林等。

通過肝硬化患者與健康體檢者的血常規(guī)、凝血檢查及TEG結(jié)果比較，肝硬化患者Hb、PLT及血小板功能、FIB數(shù)值及功能、G值均低于健康體檢者，INR、凝血時間和血塊形成時間明顯延長，TEG評估的CI值呈低凝狀態(tài)，提示肝硬化患者出血風(fēng)險高于健康體檢人群。肝硬化失代償期患者常有肝功能損害、門脈高壓癥、消化道出血及貧血、低蛋白血癥等，與肝硬化代償期患者對比，Hb、PLT、FIB及功能均明顯偏低，PT、APTT、TT、INR均明顯延長，提示隨著患者病情加重出血風(fēng)險增加。TEG的各項(xiàng)檢測指標(biāo)均呈現(xiàn)低凝狀態(tài)趨勢，且與疾病的嚴(yán)重程度、輸血頻率相關(guān)。由于肝硬化失代償期患者凝血因子合成能力下降，同時血小板和凝血因子消耗增加，因此，補(bǔ)充足量的新鮮冰凍血漿等方法是治療肝硬化失代償期凝血功能紊亂的重要治療措施，在治療過程中需檢測患者凝血功能及TEG以指導(dǎo)臨床合理用血[8]。

通過肝硬化患者TEG與常規(guī)凝血參數(shù)的相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，R值與Hb、PLT和常規(guī)凝血四項(xiàng)無相關(guān)性，分析原因可能與數(shù)據(jù)量偏少，肝硬化代償期患者凝血檢查與TEG結(jié)果接近正常有關(guān)。R值與APTT、PT、INR均是評估凝血因子的指標(biāo)，使用大量的抗凝劑或凝血因子缺乏時會延長，呈現(xiàn)低凝狀態(tài)[9]。本研究結(jié)果顯示，K值和Angle主要反映FIB的水平和部分血小板功能，K值與PLT、FIB呈負(fù)相關(guān)，與TT、APTT、INR呈正相關(guān)，Angle與PLT呈正相關(guān)，與Hb、TT、APTT、FIB呈負(fù)相關(guān)。FIB在低凝狀態(tài)下可降低，F(xiàn)IB降低是肝硬化患者凝血功能障礙的重要提示。血小板功能MA值不僅反映血小板數(shù)量的變化，還能反映血小板質(zhì)量和功能的狀態(tài)，與PLT、FIB呈正相關(guān)，與PT、APTT、INR、TT呈負(fù)相關(guān)。肝硬化患者通常會出現(xiàn)PLT降低，而PLT只反映血小板數(shù)量的多少，不能反映血小板功能，需通過PLT和MA值評估血小板功能，指導(dǎo)患者單采血小板的輸注治療。G值與PLT、FIB呈正相關(guān)，與Hb、PT、APTT、INR、TT呈負(fù)相關(guān)。CI值與PLT、FIB呈正相關(guān)，與APTT、INR呈負(fù)相關(guān)，其反映樣本在各種條件下的凝血狀態(tài)，對預(yù)測患者血栓和出血風(fēng)險具有重要意義[10]。

國外有研究顯示，與常規(guī)凝血參數(shù)相比，對有凝血功能紊亂的肝硬化患者進(jìn)行侵入性操作前，通過TEG評估患者出血風(fēng)險能夠大幅減少新鮮冰凍血漿和血小板等血液制品的用量，而患者的出血風(fēng)險沒有明顯增加[11]。慢加急性肝衰竭患者凝血功能的相關(guān)研究表明，按照有無并發(fā)癥分組后發(fā)現(xiàn)，TEG各項(xiàng)指標(biāo)異常分別與發(fā)生感染、肝性腦病、肝腎綜合征等并發(fā)癥有關(guān)，尤其是R值延長的患者出血風(fēng)險增加[12]。本研究發(fā)現(xiàn)，肝硬化患者特別是失代償期的患者，常處于低凝狀態(tài)，出血風(fēng)險較高，肝硬化失代償期患者輸血率(35.9%)明顯高于肝硬化代償期患者輸血率(14.6%)。TEG和常規(guī)凝血檢查在終末期肝硬化患者的凝血狀態(tài)評估中各有優(yōu)缺點(diǎn)，且二者之間存在一定的相關(guān)性，將2種檢測方法各參數(shù)優(yōu)化組合，有助于精準(zhǔn)評估肝硬化患者的凝血狀態(tài)、血栓及出血風(fēng)險，更好地指導(dǎo)臨床輸血治療。