尤 朵，趙學科，魏夢霞，宋 昕，徐瑞華，李 貝，雷玲玲，范宗民，郭貴周，王獻增，高社干,6，周福有，鮑啟德，陳小兵，王立東

賁門癌是我國最為常見的惡性腫瘤之一，近年來，其發(fā)病率呈現逐漸增高的趨勢[1]。早中期患者，手術治療是其首選的治療方式。然而賁門癌轉移速度快，手術效果差，術后5 a生存率不到20%，絕大多數患者預后較差[2]。因此，對影響賁門癌預后因素的研究有助于改善預后，提高賁門癌患者5 a生存率。

惡性腫瘤消耗和機體正常防御之間的對抗是影響腫瘤預后的關鍵因素。其中，癌癥患者的營養(yǎng)狀況逐漸成為癌癥研究領域的焦點[3]。越來越多的研究提示營養(yǎng)不良狀態(tài)與腫瘤發(fā)生、進展過程密切相關，尤其是對于進行大型創(chuàng)傷性手術治療的患者。賁門癌術前低營養(yǎng)狀態(tài)非常普遍，包括白蛋白降低、血紅蛋白降低，這種狀態(tài)明顯增加術后并發(fā)癥，從而可能對賁門癌預后產生影響[4]。

白蛋白是人體中含量最為豐富的蛋白質，約占蛋白總含量的50%。白蛋白濃度不僅反映機體的營養(yǎng)狀況，參與維持機體免疫功能，同時具有穩(wěn)定細胞生長和DNA復制的能力，在抗氧化、抗炎、防止細胞凋亡中也發(fā)揮重要作用[5-6]。研究提示，白蛋白在致癌物中發(fā)揮重要的抗氧化作用。大量研究報道了術前低白蛋白血癥與多種消化道腫瘤的不良預后有關，包括食管癌、胃癌、食管胃結合部癌、結直腸癌等[7-11]。

在食管胃結合部腫瘤的研究中，真正對于賁門癌(SiewertII型)的分析缺乏亞組分組，無法探究術前白蛋白對賁門癌患者的具體影響。同時，目前對于賁門癌患者，尚缺乏大樣本的術前白蛋白水平與患者預后關系的研究。本研究初步探討了術前白蛋白水平高低與賁門癌生物學行為的相關性，并回顧性分析其與賁門癌生存預后的關系，從而為賁門癌手術患者提供新的預后標志物及可能的干預靶點?，F報道如下。

1 材料與方法

1.1 研究對象本研究納入的500例患者均來自鄭州大學第一附屬醫(yī)院省部共建食管癌防治國家重點實驗室賁門癌患者臨床信息數據庫[12]。納入標準：①經病理明確診斷為賁門腺癌；②接受賁門癌根治術治療；③有詳細的病理分期，根據2002年美國癌癥聯合委員會(American Joint Committee on Cancer,AJCC)食管癌腫瘤淋巴結轉移分期系統(tǒng)進行分期；④患者的性別、確診年齡、來源地區(qū)(高低發(fā)區(qū))、術前白蛋白水平等臨床資料完整。所納入患者中男性394例(78.80%)，女性106例(21.20%)，男女比3.7∶1。

1.2 研究方法健康成人的正常白蛋白濃度約為35.0～50.0 g·L-1，低蛋白被定義為白蛋白濃度低于35.0 g·L-1。為明確術前低白蛋白水平、正常中等白蛋白水平及正常較高白蛋白水平對賁門癌患者術后生存的影響，將術前白蛋白水平分為低(<35.0 g·L-1)、中(35.0～44.9 g·L-1)、高(≥45.0 g·L-1)3組。分別比較不同術前白蛋白分組與常見臨床病理指標的相關性，比較其與賁門癌生存預后的關系。

2 結果

2.1 500例賁門癌患者的臨床病理信息500例患者的詳細臨床病理信息見表1。患者年齡(61.0±9.2)歲，中位年齡62歲，最小30歲，最大85歲。其中家族史陽性患者占32.60%，陰性患者占64.80%；大部分患者來自于食管癌高發(fā)區(qū)，占67.80%；飲酒史陽性患者占28.00%，一半以上患者無飲酒史(59.80%)；病理分期中，Ⅱ期和Ⅲ期患者比例最多，分別占40.4%和48.60%，Ⅰ期患者占5.40%，Ⅳ期患者占5.6%；大多數患者有淋巴結轉移，占62.0%；按研究方法分類，術前白蛋白分組低水平82例(16.40%)、中水平332例(66.40%)、高水平86例(17.20%)，83.60%的患者的白蛋白水平處于臨床正常水平。

表1 500例賁門癌患者的臨床病理信息

2.2 術前白蛋白水平與臨床病理指標的相關性患者白蛋白水平高低與年齡密切相關(P=0.040，表2)。在低水平白蛋白組中，>60歲患者的比例顯著高于≤60歲患者(70.73% VS 29.27%)，在中、高水平白蛋白組，>60歲患者與≤60歲患者比例大致相當(表2)。不同術前白蛋白水平與性別、家族史、發(fā)病地區(qū)、飲酒史、病理TNM分期和淋巴結轉移狀態(tài)之間無明顯相關性(表2)。

表2 賁門癌術前血清白蛋白水平與臨床病理指標的相關性 例(%)

2.3 術前白蛋白水平與賁門癌患者生存預后的關系500例患者的總體中位隨訪時間為51.6個月，隨訪期間324例患者死亡。采用Kaplan-Meier法進行生存分析，結果顯示術前白蛋白不同水平與患者預后明顯相關(χ2=13.040，P=0.000，表3)。術前白蛋白水平最高組的預后顯著優(yōu)于中(χ2=5.776，P=0.016)、低水平組(χ2=12.214，P=0.000，圖1)；中水平組的預后也好于低水平組(χ2=4.912，P=0.027，圖1)。

圖1 Kaplan-Meier法分析術前白蛋白水平與賁門癌患者生存預后的關系

對臨床病理指標中其他單因素生存分析顯示，年齡>60歲(χ2=10.527，P=0.000)、男性(χ2=4.861，P=0.027)、高發(fā)區(qū)(χ2=5.575，P=0.003)、病理Ⅲ+Ⅳ期(χ2=38.177，P=0.000)、淋巴結轉移(χ2=32.698，P=0.000)是導致患者預后不良的因素，而家族史、飲酒史對賁門癌患者預后影響不顯著。Cox多因素回歸分析顯示，年齡(HR=1.303，P=0.022)、高低發(fā)區(qū)(HR=0.628，P=0.001)、病理分期(HR=1.949，P=0.000)、術前白蛋白水平(HR=0.734，P=0.002)是影響患者預后的獨立危險因素(表3)。

表3 單因素和多因素生存分析

3 討論

白蛋白作為關鍵營養(yǎng)物質的運輸者，在臨床中通常用來評估營養(yǎng)狀況[13-14]。在惡性腫瘤患者中，由于惡性營養(yǎng)不良及系統(tǒng)炎癥反應，通常出現白蛋白水平的明顯降低。而白蛋白下降又會降低治療反應、加重腫瘤患者術后并發(fā)癥的出現。首先，白蛋白下降導致合成抗體的各種酶減少，機體免疫力下降，對抗腫瘤的正向防御力降低。其次，蛋白質是術后傷口愈合的重要物質基礎，白蛋白缺乏會導致吻合口愈合延遲，甚至感染灶形成，從而影響腫瘤患者，特別是外科手術治療的惡性腫瘤患者的預后[5]。

本研究對500例賁門癌手術治療患者的術前白蛋白評估發(fā)現，絕大部分賁門癌患者(83.60%)術前白蛋白水平處于臨床正常范圍。將術前白蛋白水平低于臨床參考值的患者分為低水平組；將術前白蛋白處于臨床正常水平范圍的人群分為兩組，分別為中水平組和高水平組。生存分析發(fā)現，術前白蛋白水平最高組預后最好，最低組預后最差，中水平組居中。這個結果表明，術前白蛋白低于臨床參考值的患者雖然只占16.40%，但這部分患者的生存預后最差，對這部分患者應該給予足夠的重視。

即使在臨床正常白蛋白范圍的患者，越高的白蛋白水平也提示越好的生存預后。這是本研究中創(chuàng)新性的科學發(fā)現。通常臨床上只會將低于臨床參考值范圍定義為低蛋白血癥，從而可能對這部分人群給予營養(yǎng)補充[15]。而對于白蛋白水平處于正常范圍的人群，往往視為同樣的正常狀態(tài)而不會給予額外的關注。既往關于白蛋白水平與腫瘤關系的研究，也大多將白蛋白界定為低蛋白血癥人群和正常人群[2]，而忽視了所謂正常水平人群中不同程度的白蛋白水平與腫瘤關系的研究。本研究結果提示，即使是對于正常白蛋白水平的人群，較高水平的白蛋白也可能導致更好的預后。這個結果提示臨床醫(yī)生需要重新認識白蛋白水平的界定，將其作為一個動態(tài)、連續(xù)的指標予以區(qū)分，不僅要關注低蛋白血癥的患者，同時也要關注在正常范圍內較低白蛋白水平的患者。

多因素分析中，術前白蛋白水平也是影響賁門癌術后生存的獨立危險因素，提示術前糾正白蛋白水平或患者營養(yǎng)狀況，可能對術后生存期延長起積極的作用。多數臨床醫(yī)生較為重視術后白蛋白的水平，而往往忽視了術前白蛋白水平的及時有效監(jiān)測和干預。對術前白蛋白水平較低的患者，及時采取有效的干預措施，可能對降低術后并發(fā)癥的發(fā)生、改善患者的預后狀況具有重要的臨床意義。

在本研究中，術前白蛋白水平與年齡分布明顯相關，而與性別、高低發(fā)區(qū)、家族史、病理TNM分期、淋巴結轉移無明顯相關性。年齡>60歲患者更容易出現白蛋白缺乏，可能與年老患者進食差、消化功能減弱、存在慢性疾病等因素相關[16]。這提示在臨床上，應密切關注60歲以上賁門癌患者的營養(yǎng)及進食狀況，這可能是影響其預后的重要危險因素。隨病理分期進展，腫瘤負荷逐漸增加，機體可能更容易出現慢性消耗狀態(tài)。而在本研究中白蛋白水平與病理分期之間無顯著的關聯，提示大多數初診賁門癌患者術前沒有明顯的惡病質消耗。而白蛋白水平與賁門癌預后相關的原因，是否是白蛋白直接參與影響賁門癌的惡性進展？在這種情況下白蛋白替代療法可能會帶來益處?；蛘甙椎鞍變H僅作為其他病理過程(如營養(yǎng)不良或炎癥)的標志？在這種情況下，外源性白蛋白補充可能無法有效改變患者的疾病病程?；诖?，非常有必要進一步研究白蛋白在賁門癌進展中發(fā)揮的生物學功能，以探索其作為賁門癌治療靶點的可能性。

總之，本研究提示術前白蛋白水平是賁門癌患者一種簡單且有效的預后指標，能與TNM分期、性別等臨床病理因素相互補充作為賁門癌患者的預后指標，為患者術后長期管理和治療提供參考。