徐瑞華，宋 昕，趙學(xué)科，郭貴周，魏夢霞，李 貝，范宗民，孫 琳，李愛麗，王獻增，鮑啟德，高社干，5，周福有，王立東

食管胃交界部腺癌(adenocarcinoma of esophagogastric junction， AEG)是食管和胃交界處發(fā)生的腺癌。AEG是中國人常見的消化道惡性腫瘤，與食管癌堪稱“姊妹癌”，具有明顯的高低發(fā)區(qū)之分，在食管癌高發(fā)的地方AEG也高發(fā)，河南、河北、山西三省交界的太行山脈地區(qū)是中國AEG發(fā)病率最高的地區(qū)。AEG因早期無特異性癥狀，診斷時多為晚期，預(yù)后差，目前尚未發(fā)現(xiàn)AEG的治療靶點及靶向藥物。腫瘤壞死是許多實體腫瘤的共同特征，包括結(jié)直腸癌和腎癌、乳腺癌、肺癌和胰腺癌等。研究證實，腫瘤源性壞死與腫瘤患者的生存相關(guān)[1]。腫瘤源性壞死在AEG患者的術(shù)后病理較為常見，目前關(guān)于AEG的腫瘤性壞死及其潛在的價值尚未見報道。本研究旨在通過EAJ腫瘤源性壞死臨床病理特征的描述，為后續(xù)腫瘤性壞死在AEG的機制及靶向治療研究提供理論基礎(chǔ)?，F(xiàn)報道如下。

1 材料與方法

1.1 研究對象

本研究是回顧性隊列研究，所有患者均來自省部共建食管癌防治國家重點實驗室建立的50萬食管和食管胃交界腺癌數(shù)據(jù)庫(1973年至2020年)。本研究最終納入食管胃交界部腺癌1 406例。篩選流程見圖1。數(shù)據(jù)包含了患者的一般信息、臨床診療、術(shù)后病理信息及隨訪信息。

圖1 數(shù)據(jù)篩選流程

納入標準：①經(jīng)病理學(xué)專家及醫(yī)院原始病理診斷確診發(fā)生腫瘤源性壞死的AEG患者，見圖2；②籍貫和現(xiàn)住址記錄完整；③行AEG根治術(shù)治療，術(shù)后病理證實為AEG；④病理信息齊全。排除標準：①未發(fā)生腫瘤源性壞死的AEG患者②地址不詳；③術(shù)前接受放療、化療或其他治療；④合并其他惡性腫瘤；⑤病理信息未記錄。

圖2 AEG腫瘤源性壞死(HE，×200)

1.2 臨床病理信息的規(guī)范

AEG患者的TNM分期依據(jù)2002年美國癌癥聯(lián)合會與國際抗癌聯(lián)盟(AJCC-UICC)制定的第6版食管癌TNM分期標準，規(guī)范整理術(shù)后病理。高、低發(fā)區(qū)劃分標準依據(jù)《食管癌》一書，根據(jù)中國食管癌流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果，調(diào)整年齡與死亡率，死亡率50/10萬以上地區(qū)為高發(fā)區(qū)，其余為低發(fā)區(qū)[1]。AEG組織病理類型根據(jù)WHO胃癌組織病理學(xué)分類標準(2019)，組織病理學(xué)亞型最終由病理學(xué)專家和醫(yī)院病理診斷確定。本研究中，AEG的組織病理學(xué)亞型被分為7種，包括管狀腺癌、黏液腺癌、低分化腺癌、印戒細胞癌、神經(jīng)內(nèi)分泌癌、乳頭狀腺癌和肝樣腺癌。

1.3 隨訪

本研究通過信件、電話(患者本人、家屬或患者所在鄉(xiāng)村的醫(yī)生)和入戶調(diào)查的方式進行隨訪?；颊叱鲈汉蟮谝荒陜?nèi)每3月隨訪1次，第二年起每年隨訪1次。隨訪起始時間為患者的病理確診時間，生存期為確診至終點事件(死亡)或末次隨訪(2021年6月)所經(jīng)歷的時間。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 AEG腫瘤源性壞死的臨床病理特征分布

1 406例發(fā)生腫瘤源性壞死的AEG患者，平均年齡(61.9±8.9)歲，男女比4.2∶1(1 134/272)，男性患者年齡(61.9±8.7)歲，女性患者年齡(61.8±9.7)歲；高發(fā)區(qū)是低發(fā)區(qū)的2.5倍(1 002/404)；家族史陰性的患者占比高于家族史陽性的患者(55.05% VS 32.01%)；腫瘤源性壞死的AEG患者中吸煙占比大于不吸煙的患者(44.95% VS 34.85%)，不飲酒的患者占比大于飲酒患者(48.93% VS 30.37%)。

AEG組織病理亞型中，低分化腺癌發(fā)生腫瘤源性壞死占比最大(54.27%)，其次是管狀腺癌、黏液腺癌、乳頭狀腺癌、印戒細胞癌、神經(jīng)內(nèi)分泌癌和肝樣腺癌(分別是12.09%、6.97%、2.49%、2.56%、0.85%和0.28%)；浸潤深度中T3占比為69.00%，其次是T4、T2、T1(分別是21.84%、6.54%、1.64%)；AEG發(fā)生腫瘤源性壞死中發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是未發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的2.4倍(980/404)；病理分期中以Ⅲ期為主(68.42%)，其次是Ⅱ期、Ⅳ期、Ⅰ期(占比分別是27.17%、2.21%、1.14%)。

表1 AEG腫瘤源性壞死患者臨床特征分布

2.2 AEG腫瘤源性壞死患者的生存分析

發(fā)生腫瘤源性壞死的AEG患者的中位生存時間是2.5 a(95%CI:2.3～2.6)；5 a生存率是25.0%。見圖3。

圖3 發(fā)生腫瘤源性壞死的AEG患者生存曲線

2.3 AEG腫瘤源性壞死患者不同分期及病理亞型的生存分析

AEG腫瘤源性壞死患者不同分期之間的生存時間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)，結(jié)果見圖4；不同病理亞型之間的生存時間沒有差異(P=0.133)，結(jié)果見圖5。

圖4 AEG腫瘤源性患者病理分期分層下的生存曲線

圖5 AEG腫瘤源性患者病理亞型分層下的生存曲線

3 討論

AEG是消化系統(tǒng)常見的惡性腫瘤[2]。非賁門腺癌的發(fā)病率和死亡率在過去幾十年中顯著下降，與之不同的是，AEG在發(fā)展中國家和發(fā)達國家的發(fā)病率都有所上升[3-4]，AEG的防治研究也備受關(guān)注。腫瘤源性壞死與一些腫瘤的預(yù)后相關(guān)，可能成為未來腫瘤靶向治療的潛在熱點。腫瘤源性壞死是AEG常見的病理特征，本研究系統(tǒng)地闡述了發(fā)生腫瘤源性壞死的AEG患者的臨床病理特征及其預(yù)后情況。

值得注意的是，在發(fā)生腫瘤源性壞死的AEG中，不同病理亞型所占比例有很大的差別。其中低分化腺癌最容易發(fā)生腫瘤源性壞死，其次是管狀腺癌、黏液腺癌、乳頭狀腺癌、印戒細胞癌、神經(jīng)內(nèi)分泌癌和肝樣腺癌。本研究對不同的病理亞型做了生存分析，這7種亞型的生存沒有差異，然而以往的研究表明，分化程度是AEG預(yù)后的獨立影響因素[5]，這也從側(cè)面說明腫瘤源性壞死可能是影響AEG預(yù)后的因素。按照病理分級進行生存的分層分析顯示，不同病理分級的生存差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，說明腫瘤性壞死對生存的影響小于病理分級。

腫瘤源性壞死誘導(dǎo)的炎癥對腫瘤的生長具有刺激作用，腫瘤發(fā)展過程中過度的自發(fā)壞死可能導(dǎo)致其更具侵襲性。腫瘤源性壞死的AEG患者總體生存曲線顯示，5 a生存率僅25.0%，中位生存時間2.5 a(95%CI:2.3～2.6)；一項前瞻性研究顯示[6]，AEG的總體5 a生存率為45.0%；說明存在腫瘤源性壞死的AEG患者的預(yù)后較差。

綜上說明，腫瘤源性壞死可能是影響AEG預(yù)后的重要因素。腫瘤源性壞死是一個復(fù)雜過程，其與預(yù)后的價值在其他腫瘤中也有報道[7-12]。研究認為腫瘤源性壞死與許多病理過程有關(guān)，包括嚴重缺氧、炎癥反應(yīng)和血管生成，所有這些都有助于促進腫瘤生長和不良預(yù)后[13]。腫瘤源性壞死很可能成為AEG分級的重要參考指標，如腎臟嫌色細胞癌，研究表明腫瘤性壞死是腎臟嫌色細胞癌生存的獨立影響因素[14]。有學(xué)者將腫瘤性壞死與3級分類法相整合，提出腎臟嫌色細胞癌病理的4級分類方法，可以精準預(yù)測腎臟嫌色細胞癌患者的生存[15]。腫瘤源性壞死可以用放化療等方法誘導(dǎo)，因此腫瘤壞死療法已經(jīng)成為補充傳統(tǒng)癌癥療法的有前途的抗癌策略。未來針對腫瘤源性壞死的靶向療法將是AEG創(chuàng)新性治療的研究熱點。

本研究闡述了AEG腫瘤源性壞死的臨床病理特征，關(guān)于腫瘤源性壞死對AEG預(yù)后的影響及其發(fā)生機制，是否能成為AEG治療的潛在靶點，還需更多研究。今后有必要開展多中心、大樣本以及多維組學(xué)的綜合性研究，探索AEG腫瘤源性壞死的分子機制，為AEG的病理分級模型構(gòu)建及靶向治療提供理論依據(jù)。