陳鈺，陳孝雪，陳春龍

信陽市中心醫(yī)院1重癥醫(yī)學(xué)科，2內(nèi)分泌科，3腫瘤外科，河南 信陽 464000

惡性淋巴瘤是血液循環(huán)系統(tǒng)常見的免疫細(xì)胞腫瘤，主要源自人淋巴結(jié)和結(jié)外淋巴組織[1]。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，惡性淋巴瘤患者的主要致死原因?yàn)檠鞲腥綶2]。目前，關(guān)于醫(yī)院內(nèi)血流感染的原因尚未達(dá)成一致，有研究顯示，血流感染的最常見病原體包括肺炎克雷伯菌和大腸埃希菌等，真菌感染也在血流感染中發(fā)揮了重要作用[3-4]。惡性淋巴瘤患者易發(fā)生血流感染，這主要是因?yàn)榧膊”旧硪蛩氐挠绊?，以及放化療、大劑量激素的使用，?dǎo)致機(jī)體免疫力低下、中性粒細(xì)胞減少[5]。部分惡性淋巴瘤患者雖然白細(xì)胞計(jì)數(shù)正常，但疾病本身會使白細(xì)胞失去正常的吞噬和殺傷能力，影響機(jī)體對內(nèi)源和外源性病原微生物的抵抗力，容易發(fā)生微生物感染[6-7]。惡性淋巴瘤患者血流感染的治療時間非常有限，常經(jīng)驗(yàn)性應(yīng)用抗生素，雖然能控制感染為患者爭取治療時間，但也明顯提高了細(xì)菌耐藥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。本研究探討惡性淋巴瘤患者血流感染情況及病原菌耐藥性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年1月至2019年12在信陽市中心醫(yī)院收治的惡性淋巴瘤患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合中國抗癌協(xié)會關(guān)于惡性淋巴瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]。②年齡≥18歲。③臨床資料完整。④符合以下條件之一，a.具有浸潤或轉(zhuǎn)移性腫瘤病灶；b.全身性中毒癥狀但沒有明顯的病灶感染；c.不能解釋的皮疹、出血點(diǎn)，肝脾腫大或中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)增加、有核左移現(xiàn)象；d.收縮壓＜90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），或與最初的收縮壓相比，血壓降低至少40 mmHg。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往抗生素治療史；②合并肝腎功能障礙、心肺功能異常、凝血功能障礙等。依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入310例惡性淋巴瘤患者，其中男189例，女121例；年齡21～62歲，平均（45.50±12.12）歲。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)通過，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 檢測及培養(yǎng)方法

病原菌檢測方法：患者發(fā)熱時抽取靜脈血5 ml，參照《全國臨床檢驗(yàn)操作規(guī)程》[9]使用全自動微生物分析儀檢測病原菌，具有單一的血液分離菌株判定為陽性。以紙片擴(kuò)散法進(jìn)行藥敏反應(yīng)試驗(yàn)，所需抗菌藥紙片包括克林霉素、氨芐西林/舒巴坦鈉、慶大霉素、利福平、萬古霉素、莫西沙星、紅霉素、左氧氟沙星、青霉素G，質(zhì)控菌株為肺炎克雷伯菌（ATCC700603）、大腸埃希菌（ATCC-25922）。培養(yǎng)方法：將適量的引流物和標(biāo)本置入培養(yǎng)基中，25℃放置24 h，分析耐藥情況。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0軟件對所有數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 血流感染情況

310例惡性淋巴瘤患者中，發(fā)生血流感染29例，感染率為9.35%。

2.2 病原菌分布情況

29例發(fā)生血流感染的惡性淋巴瘤患者中4例患者未分離出病原菌，其余共分離出25株病原菌，其中革蘭陽性菌15株，占60.00%；革蘭陰性菌10株，占40.00%；未檢出真菌。（表1）

表1 病原菌分布情況

2.3 耐藥情況

表皮葡萄球菌、其他凝固酶陰性葡萄球菌均對氨芐西林/舒巴坦鈉、青霉素G耐藥，鏈球菌對氨芐西林/舒巴坦鈉耐藥；大腸桿菌對慶大霉素耐藥，肺炎克雷伯菌對頭孢唑林耐藥，銅綠假單胞菌對左氧氟沙星耐藥。（表2、表3）

表2 革蘭陽性菌的耐藥情況

表3 革蘭陰性菌的耐藥情況

3 討論

多種因素可導(dǎo)致醫(yī)院血流感染，包括遺傳、物理、化學(xué)因素等[10-12]。既往革蘭陰性菌感染是醫(yī)院內(nèi)血流感染的主要致病菌，國內(nèi)外革蘭陽性菌感染均被認(rèn)為是患者死亡的重要原因[13]。

淋巴瘤作為一種全身性的惡性腫瘤，可能會影響身體各組織和器官的功能，且受侵襲部位和病理特征沒有特異性表現(xiàn)[14]。本研究310例惡性淋巴瘤患者中，發(fā)生血流感染29例，感染率為9.35%。中性粒細(xì)胞具有保護(hù)作用，可控制病原菌感染，中性粒細(xì)胞減少時感染嚴(yán)重程度明顯增高。一些血流感染的惡性腫瘤患者的絕對中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)正?；蚵杂猩撸涓腥镜娘L(fēng)險(xiǎn)卻明顯增加，這可能是因?yàn)閻盒粤馨土龌颊叩闹行粤＜?xì)胞發(fā)生了功能缺陷，不能有效抑制機(jī)體內(nèi)部和外部病原菌，導(dǎo)致病原菌侵襲機(jī)體引起感染。此外，中性粒細(xì)胞減少的持續(xù)時間越長，患者血流感染的風(fēng)險(xiǎn)越高。因此，惡性淋巴瘤患者感染早期的診斷和治療對提高整體生存率至關(guān)重要，有效的抗感染治療能夠明顯改善預(yù)后。

大腸桿菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌是常見的革蘭陰性菌，感染后一段時間，革蘭陽性菌的感染率也逐漸上升[15]。有研究發(fā)現(xiàn)，氟喹諾酮類藥物、甲氧芐啶磺胺甲惡唑的應(yīng)用增加，易引起中性粒細(xì)胞減少和嚴(yán)重的黏膜炎，容易引發(fā)感染[16]。近年來，抗生素耐藥的應(yīng)用模式發(fā)生了變化，惡性淋巴瘤患者中，氟喹諾酮耐藥大腸桿菌，肺炎克雷伯菌、頭孢他啶耐藥綠膿桿菌，多重耐藥性不動桿菌，甲氧西林、萬古霉素耐藥葡萄球菌，以及金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌和人型支原體感染已有報(bào)道[17]。革蘭陽性菌和革蘭陰性菌對氟喹諾酮類抗生素的耐藥性明顯增加。

本研究29例血流感染惡性淋巴瘤患者中共分離出25株病原菌，其中革蘭陽性菌15株，革蘭陰性菌10株，革蘭陽性菌以表皮葡萄球菌、其他凝固酶陰性葡萄球菌為主，革蘭陰性菌以大腸桿菌、肺炎克雷伯菌為主。表明惡性淋巴瘤血流感染的病原菌已從革蘭陰性菌逐漸變?yōu)楦锾m陽性菌，與繆柯淳等[18]的報(bào)道一致，該研究結(jié)果顯示，惡性淋巴瘤患者的血流感染中革蘭陽性菌感染呈上升趨勢，且葡萄球菌和鏈球菌屬的感染增加最為迅速。這可能與以下兩方面原因有關(guān)：①侵入性手術(shù)，如氣管插管、深靜脈導(dǎo)管置入在惡性淋巴瘤中性粒細(xì)胞減少患者中的應(yīng)用普遍；②廣譜抗生素的預(yù)防性應(yīng)用使革蘭陰性菌感染率降低。長期靜脈中央導(dǎo)管對惡性淋巴瘤患者感染譜和發(fā)生率均有影響。

本研究結(jié)果顯示，表皮葡萄球菌對萬古霉素、莫西沙星和左氧氟沙星敏感，其他凝固酶陰性葡萄球菌對萬古霉素、莫西沙星敏感；大腸桿菌對頭孢西丁、亞胺培南敏感，肺炎克雷伯菌對頭孢西丁、阿米卡星和亞胺培南敏感。

表皮葡萄球菌是寄生于人體皮膚和黏膜上的致病力很低的正常菌群之一，機(jī)體感染表皮葡萄球菌后，可增加惡性腫瘤血流感染患者的發(fā)病率和病死率。對于惡性淋巴瘤血流感染患者而言，耐藥性細(xì)菌感染能夠使感染的治療變得更加復(fù)雜，不適當(dāng)?shù)目股刂委熌軌蛱岣咧職埪?、病死率并能增加治療費(fèi)用及保健成本。細(xì)菌感染通常發(fā)生于重度中性粒細(xì)胞減少的初期。

萬古霉素是一種糖肽類抗菌藥物，其強(qiáng)大的抗菌作用能抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成、改變細(xì)胞膜通透性并抑制蛋白質(zhì)合成[19]。表皮葡萄球菌和其他凝固酶陰性葡萄球菌對萬古霉素均無耐藥性。萬古霉素是用于革蘭陽性菌嚴(yán)重感染患者的主要治療藥物，被認(rèn)為治療血流感染的首選。但有研究表明，萬古霉素具有耳毒性和腎毒性，臨床應(yīng)用必須嚴(yán)格控制萬古霉素的適應(yīng)證，并根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果慎重選擇[20]。

本研究為惡性淋巴瘤血流感染患者的病原菌提供了參考，也為惡性淋巴瘤血流感染患者的藥物選擇提供了依據(jù)。盡管本研究對惡性淋巴瘤的感染部位、致病菌和藥物治療進(jìn)行了一些研究，但仍然缺乏全面性。目前臨床已經(jīng)對惡性淋巴瘤有了一定了解，因此未對惡性淋巴瘤的具體類型進(jìn)行劃分，目前關(guān)于惡性淋巴瘤患者血流感染耐藥的具體機(jī)制尚不清楚，僅了解了血流感染的部分特征，且本研究測試藥物敏感性所使用的藥物也較有限，結(jié)果可能存在一定偏倚，需要進(jìn)行更加嚴(yán)謹(jǐn)?shù)脑囼?yàn)證實(shí)。

綜上所述，惡性淋巴瘤患者存在一定的血流感染風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)加強(qiáng)病原菌耐藥性監(jiān)測，有助于合理應(yīng)用抗菌藥物。