劉蕭悅，余子恒，王信人，唐偉方，陸濤

（中國藥科大學(xué)理學(xué)院，江蘇 南京 211198）

細胞周期蛋白依賴性激酶（cyclin-dependent kinase，CDK）屬于絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，可通過磷酸化作用調(diào)節(jié)細胞周期進程以及基因轉(zhuǎn)錄。CDK在與調(diào)節(jié)亞基即周期蛋白（cyclin）結(jié)合形成異二聚體后才具有催化活性。目前，細胞周期蛋白依賴性激酶主要分為兩類：一類是細胞周期相關(guān)激酶，主要調(diào)控細胞周期的各個階段，包括CDK1、CDK2、CDK3、CDK4和CDK6；另一類是轉(zhuǎn) 錄相關(guān)激酶，主要調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄進程，包括CDK7、CDK8、CDK9、CDK11、CDK12和CDK13[1]。

CDK12屬于轉(zhuǎn)錄相關(guān)激酶，通過磷酸化RNA聚合酶Ⅱ（RNA polymerase Ⅱ，RNAP Ⅱ）的C端結(jié)構(gòu)域（C-terminal domain，CTD）來調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄[2]。CDK12在DNA損傷修復(fù)（DNA damage repair，DDR）、細胞生長和分化、前體mRNA剪接、內(nèi)含子聚腺苷酸化、維持基因組穩(wěn)定等多種細胞生命活動中發(fā)揮重要作用[2-3]。在多種腫瘤細胞中均存在CDK12基因的突變、擴增、缺失以及融合，其中基因擴增是最為常見的[4]。因此，作為治療腫瘤的新興靶點，CDK12已引起廣大研究者的興趣。本文對CDK12的結(jié)構(gòu)功能和CDK12抑制劑的研究進展進行綜述，以期為CDK12抑制劑的開發(fā)和應(yīng)用提供思路。

1 細胞周期蛋白依賴性激酶12的結(jié)構(gòu)

CDK12是從HeLa細胞的cDNA中發(fā)現(xiàn)的，最初被命名為Cdc2-related kinase（CrkRS）。編碼CDK12的基因位于人17號常染色體長臂1區(qū)2帶。CDK12由1 490個氨基酸組成，相對分子質(zhì)量為164 000[5]。CDK12包含2個富含脯氨酸的基序（proline-rich motif，PRM），1個C端激酶結(jié)構(gòu)域（carboxy-terminal kinase domain，KD）和1個精氨酸/絲氨酸結(jié)構(gòu)域（arginine/serine domain，RS）（見圖1）。PRM基序?qū)Φ鞍踪|(zhì)間的相互作用至關(guān)重要，RS結(jié)構(gòu)域在前體 mRNA 的剪接中發(fā)揮重要作用。KD 結(jié)構(gòu)域含有雙葉折疊，包括一個高度疏水的N端葉（β1-β5）和包含α螺旋束的C端葉[6]（見圖2）。CDK12主要與cyclin K結(jié)合形成二聚體發(fā)揮激酶活性。

CDK中，CDK13與CDK12高度同源，二者KD結(jié)構(gòu)域相似程度達92%，但它們的C端和N端存在差異。CDK13的C端還包含1個富絲氨酸結(jié)構(gòu)域（Ser-rich domain，SR）；N端包含2個富丙氨酸結(jié)構(gòu)域（Ala-rich domains，AR）[2]（見圖1）。CDK13基因可編碼1 512個氨基酸。Cyclin K也是CDK13主要結(jié)合的細胞周期蛋白，CDK12與CDK13協(xié)同調(diào)控RNAP Ⅱ CTD磷酸化。目前，對CDK13的研究尚淺，其參與磷酸化RNAP Ⅱ的機制尚未明確，具體的生物學(xué)功能還有待進一步研究。

圖 1 CDK12和CDK13的結(jié)構(gòu)Figure 1 Structure of CDK12 and CDK13

圖 2 CDK12-cyclin K-ADP共晶結(jié)構(gòu)（PDB ID：4NST）Figure 2 X-ray co-crystal structure of CDK12-cyclin K-ADP (PDB ID: 4NST)

2 細胞周期蛋白依賴性激酶12的生物學(xué)功能

2.1 對基因轉(zhuǎn)錄的調(diào)控

RNAP Ⅱ是由RPB1、RPB4等12個亞基組成的蛋白質(zhì)復(fù)合物。CTD結(jié)構(gòu)位于RPB1羧基末端。在哺乳動物細胞中，CTD由7肽（Tyr1-Ser2-Pro3-Thr4-Ser5-Pro6-Ser7）重復(fù)序列組成[7]。CDK12通過磷酸化CTD的Ser2啟動基因轉(zhuǎn)錄延伸。CDK12缺失主要影響維持基因組穩(wěn)定性基因的表達。在果蠅細胞中，CDK12缺失影響氧化還原/抗氧化基因和控制代謝活性基因的表達[8]。在人體細胞中，CDK12缺失導(dǎo)致參與DDR過程的基因如BRCA、ATR、FANCI和FANCD2轉(zhuǎn)錄水平降低。此外，CDK12通過磷酸化RNAP Ⅱ CTD的Ser2招募裂解 刺 激 因 子77（cleavage stimulation factor 77，CsF77），使mRNA 3’末端多聚腺苷酸化，進而終止轉(zhuǎn)錄進程[5,9]（見圖3）。

圖 3 CDK12對RNA轉(zhuǎn)錄延伸、剪接及轉(zhuǎn)錄終止的調(diào)控作用Figure 3 Regulation of CDK12 on RNA transcription extension, splicing and transcription termination

2.2 參與RNA剪接

CDK12通過調(diào)控內(nèi)含子的剪接，促進前體mRNA轉(zhuǎn)變?yōu)槌墒靘RNA（見圖2）。Rodrigues等[10]研究發(fā)現(xiàn)，在果蠅細胞中CDK12可通過調(diào)節(jié)CTD磷酸化調(diào)控Neurexin IV基因的剪接。在HEK293T細胞和HeLa細胞中的免疫共沉淀分析結(jié)果顯示，CDK12可與部分剪接調(diào)控因子產(chǎn)生相互作用，如RNA結(jié)合基序蛋白（RNA-binding motif protein，RBM）和核內(nèi)不均一核糖核蛋白（heterogeneous nuclear ribonucleoprotein，hnRNP）[11]。據(jù) 報 道，CDK12的缺失會影響人類結(jié)直腸癌細胞中富含絲氨酸和精氨酸的剪接因子1（serine and arginine rich splicing factor 1，SRSF1）的功能。目前，CDK12在前體mRNA剪接過程中的具體作用以及調(diào)控機制并未明確，有待進一步研究。

2.3 對細胞周期的調(diào)控

研究發(fā)現(xiàn)，CDK2-cylin E1復(fù)合物參與維持G1后期視網(wǎng)膜母細胞瘤蛋白（retinoblastoma protein，pRb）磷酸化，保證細胞由G1期進入S期。而CDK12-cyclin K復(fù)合物可誘導(dǎo)cyclin E1的Ser366磷酸化，阻止cyclin E1與CDK2形成復(fù)合物，進而導(dǎo)致G1/S期阻滯[12]。Chirackal Manavalan等[9]研究發(fā)現(xiàn)，抑制CDK12的表達將導(dǎo)致拓撲異構(gòu)酶Ⅱβ結(jié) 合蛋白1（topoisomeraseⅡβ binding protein 1，TOPBP1）和細胞分裂周期蛋白6（cell division cycle protein 6，CDC6）的表達水平降低，引起細胞周期阻滯。Chen等[13]發(fā)現(xiàn)CDK12的缺失導(dǎo)致小鼠神經(jīng)祖細胞在G2期和M期積累且有絲分裂細胞較正常細胞增加了1.3 ～ 4.6倍。近期一項研究表明，CDK12的缺失，可抑制有絲分裂調(diào)控激酶Aurora B的表達[14]。這些研究均表明CDK12在細胞周期進程中具有重要作用，但其具體調(diào)控機制還未明確。

2.4 對細胞生長分化的調(diào)控

在小鼠神經(jīng)祖細胞中，CDK12的缺失導(dǎo)致幼鼠發(fā)育畸形并死亡[15]。CDK12和cyclin K對于胚胎干細胞的更新具有重要作用，它們的敲除將導(dǎo)致胚胎干細胞分化。研究發(fā)現(xiàn)，分化程度較低的細胞如小鼠胚胎干細胞，CDK12表達水平較高；而在分化程度較高的細胞中，CDK12表達水平明顯下降，表明CDK12對細胞的分化具有重要作用。

2.5 對DNA損傷修復(fù)的調(diào)控

CDK12/cyclin K復(fù)合物通過調(diào)控RNAP ⅡCTD磷酸化來調(diào)節(jié)相關(guān)DDR基因的表達。CDK12/cyclin K的缺失主要抑制BRCA、ATR、FANCI和FANCD2等具有大量外顯子的長基因的轉(zhuǎn)錄[5]。同時，抑制BRCA1基因表達將提高細胞對DNA損傷劑的敏感性。CDK12激酶結(jié)構(gòu)域突變將導(dǎo)致同源重組（homologous recombination，HR）障礙，引起DNA雙鏈斷裂損傷，抑制DNA損傷修復(fù)[16]。

3 CDK12與腫瘤發(fā)生發(fā)展的關(guān)系

3.1 乳腺癌

人類表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）陽性乳腺癌患者在乳腺癌患者中約占20%。在HER2基因擴增型乳腺癌患者中，常存在CDK12與HER2基因共擴增現(xiàn)象[17]。毛細血管擴張性共濟失調(diào)蛋白（ataxiatelangiectasia mutated proteins，ATM）參 與 調(diào) 控DNA損傷修復(fù)和mRNA剪接過程。CDK12可調(diào)節(jié)ATM以及DNAJB6-L的最后外顯子（alternative last exon，ALE）的剪接，促進腫瘤細胞的遷移和侵襲[18]。Choi等[19]指出，CDK12通過磷酸化RNAP Ⅱ激活WNT和IRS1-ErbB-PI3K等致癌通路，維持乳腺癌腫瘤干細胞的自我更新，驅(qū)動乳腺癌的發(fā)生發(fā)展。研究發(fā)現(xiàn)，抑制CDK12有助于提高曲妥珠單抗對HER2陽性腫瘤的抗癌效果。三陰性乳腺癌（triple negative brest cancer，TNBC）中存在DNA損傷修復(fù)相關(guān)基因的突變，包括p53、BRCA1、BRCA2基因等，使用CDK12抑制劑可以抑制TNBC細胞增殖以及增強腫瘤細胞對聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（poly ADP-ribose polymerase，PARP）抑制劑的敏感性[20]。

3.2 前列腺癌

對原發(fā)性前列腺癌（PCa）和轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）的基因組分析發(fā)現(xiàn)，CDK12突變在PCa中約占2% ～ 4%，在mCRPC中約占4% ～ 11%[21]。與其他腫瘤細胞中CDK12突變表現(xiàn)出的同源重組修復(fù)缺陷不同，mCRPC患者中CDK12突變表現(xiàn)為串聯(lián)重復(fù)表型，其特點為基因融合增加、新抗原開放閱讀框和高免疫浸潤等[22-23]。Wu等[24]鑒定出了一種以CDK12雙等位基因失活突變?yōu)樘卣鞯男滦颓傲邢侔﹣喰?，臨床表現(xiàn)出高侵襲性特征，具有較高的高格里森評分。研究表明，CDK12的突變與前列腺癌的惡性程度相關(guān)，對CDK12的深入研究有望為前列腺癌的治療提供新的方向。

3.3 胃癌

MAPK信號通路是癌變過程中典型的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。CDK12通過磷酸化P21蛋白激活激酶2（p21 protein activated kinase 2，PAK2）中 的Thr134和Thr169，激活MAPK信號通路，促進胃癌的發(fā)生發(fā)展[25]。研究發(fā)現(xiàn)，在HER2陽性胃癌中存在CDK12擴增現(xiàn)象[26-27]。Ji等[28]在胃腫瘤細胞中檢測到CDK12 表達水平較高，此外CDK12高表達患者的總生存率低于CDK12低表達患者。這些研究表明CDK12在胃癌的發(fā)生發(fā)展中具有重要作用。

3.4 尤文肉瘤

EWS/FL1是尤文肉瘤（Ewing’s sarcoma，ES）中最常見的染色體重排基因，EWS/FLI 融合蛋白可調(diào)控致癌基因的表達，已成為尤文肉瘤的分子診斷標志物。CDK12在尤文肉瘤中通常不發(fā)生突變，但抑制CDK12的表達在EWS/FLI陽性的尤文肉瘤中具有合成致死性。用THZ531處理ES細胞會抑制DDR基因的表達，提升細胞對 PARP 抑制劑的敏感性[29]。CDK12和PARP抑制劑的聯(lián)合使用在 ES 細胞的異種移植小鼠模型中表現(xiàn)出強烈的協(xié)同作用[29]。CDK12抑制劑為尤文肉瘤的治療提供了一種新的策略。

4 細胞周期蛋白依賴性激酶12抑制劑研究現(xiàn)狀

由于CDK12在腫瘤發(fā)生發(fā)展中具有重要作用，抑制CDK12的表達將為多種腫瘤的治療提供新的方法。盡管CDK12的作用機制未完全明確，但由于其在腫瘤治療中具有極大潛力，CDK12抑制劑的開發(fā)已成為當下研究的熱點，目前文獻已報道了多種CDK12抑制劑，以下綜述了目前具有代表性的CDK12抑制劑的研究進展。

4.1 THZ531

2014年，Kwiatkowski等[30]從激酶抑制劑庫中篩選出CDK7抑制劑THZ1（1）。THZ1中的丙烯酰胺親電彈頭可與CDK7的C端延伸中的Cys312形成不可逆共價鍵。Zhang等[31]根據(jù)CDK12-cyclin K的共晶結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)，CDK12的Cys1039和CDK7的Cys312具有相似的空間位置。Zhang等用苯基（1-哌啶基）甲酮取代THZ1中的N-苯基苯甲酰胺，得到了化合物THZ531（2）。共晶結(jié)構(gòu)表明，THZ531中2-氨基嘧啶可與CDK12激酶鉸鏈區(qū)的Met816形成2個氫鍵[31]（見圖4）。THZ531幾乎消除了對CDK7的激酶抑制活性，IC50值是8.5 μmol · L-1，而對CDK12與CDK13的選擇性大大提高，IC50值分別為0.158和0.069 μmol · L-1。在尤文肉瘤細胞中，THZ531抑制DNA修復(fù)相關(guān)基因的表達，并增強細胞對奧拉帕尼的敏感性。最新研究表明，THZ531作為ABC蛋白轉(zhuǎn)運體的底物介導(dǎo)細胞耐藥性的產(chǎn)生，還需進一步探索適合臨床應(yīng)用的小分子抑制劑。

圖 4 THZ531與CDK12的對接圖 （PDB ID：5ACB）Figure 4 Molecular docking model of THZ531 with CDK12 (PDB ID: 5ACB)

4.2 SR-4835

基于THZ531較好的激酶選擇抑制活性，Quereda等[32]從THZ531類似物激酶抑制劑庫中篩選得到了化合物SR-4835（3）。SR-4835和CDK12的共晶結(jié)構(gòu)表明，SR-4835通過C6-N7、嘌呤環(huán)N7和苯并咪唑環(huán)與CDK12激酶結(jié)構(gòu)域的Tyr815、Met816和Asp819形成氫鍵[32]（見圖5）。該化合物對CDK12與CDK13具有高選擇性，對CDK12的IC50值為99 nmol · L-1，Kd值為98 nmol · L-1。SR-4835對TNBC細胞具有較強的抑制作用，EC50值為20 ～ 40 nmol · L-1[32]。在患者來源的TNBC異種移植小鼠中進行的研究發(fā)現(xiàn)，SR-4835可顯著抑制腫瘤生長，聯(lián)合PARP抑制劑治療可使腫瘤快速消退。單獨使用SR-4835未引起小鼠體質(zhì)量下降，對小鼠無明顯毒性。SR-4835作為一個具有良好活性的抑制劑，有望成為治療TNBC的候選藥物。

圖 5 SR-4835與CDK12的對接圖（PDB ID：6B3E）Figure 5 Molecular docking model of SR-4835 with CDK12 (PDB ID: 6B3E)

4.3 MFH290

2004年，Misra等[33]報 道 了CDK2抑 制劑SNS032（4），研究發(fā)現(xiàn)SNS032的哌啶環(huán)可與CDK12的Cys1039共價結(jié)合。Liu等[34]結(jié)合THZ531的結(jié)構(gòu)特征，對SNS032進行結(jié)構(gòu)改造，得到了帶有丙烯酰胺基團的化合物5，其對CDK7的抑制作用降低（IC50= 0.457 μmol · L-1），進一步引入3-氨基哌啶結(jié)構(gòu)得到化合物MFH290（6）。MFH290可與CDK12的Cys1039進行共價結(jié)合[34]（見圖6）。MFH290對CDK12具有較高的選擇性（IC50= 0.025 μmol · L-1）。MFH290在小鼠體內(nèi)藥代動力學(xué)測定結(jié)果顯示，靜脈注射給藥時其半衰期較短，清除率較高（T1/2= 0.17 h，CL = 102.03 mL·min-1· kg-1），還需要進一步結(jié)構(gòu)優(yōu)化以提高體內(nèi)代謝穩(wěn)定性。

圖 6 MFH290與CDK12的對接圖（PDB ID：5ACB）Figure 6 Molecular docking model of MFH290 with CDK12 (PDB ID: 5ACB)

4.4 BSJ-4-116

Jiang等[35]以THZ531中的結(jié)構(gòu)片段作為優(yōu)勢配體，選擇cereblon（CRBN）作為E3泛素連接酶，設(shè)計合成了一系列降解分子，其中BSJ-4-23（7）對CDK12具有顯著降解作用。研究發(fā)現(xiàn)，BSJ-4-23可與CRBN/CDK12形成穩(wěn)定的三元復(fù)合物，而無法與CDK13形成穩(wěn)定的復(fù)合物，從而實現(xiàn)了對CDK12的選擇性。(R)-3-氨基哌啶是誘導(dǎo)CDK12發(fā)生降解的特殊位置，進一步優(yōu)化得到降解劑BSJ-4-116（8）。共晶結(jié)構(gòu)表明，BSJ-4-116中氨基嘧啶部分可與CDK12激酶鉸鏈區(qū)的Met816形成2個氫鍵[35]（見圖7），其對CDK12的抑制活性有所提高（IC50為6 nmol · L-1）。在Jurkat細胞中，BSJ-4-116可誘導(dǎo)CDK12降解，CDK13水平未有明顯變化。此外，BSJ-4-116可克服CDK12的C1039F突變產(chǎn)生的獲得性耐藥性。BSJ-4-116作為第一個選擇性CDK12降解劑，為CDK12作用機制的研究以及后續(xù)抑制劑的開發(fā)提供了方向，但是長期暴露于該藥可導(dǎo)致CDK12突變產(chǎn)生獲得性降解抗性。因此，CDK12降解劑的開發(fā)有待進一步的研究。

圖 7 BSJ-4-116與CDK12的對接圖（PDB ID：5ACB）Figure 7 Molecular docking model of BSJ-4-116 with CDK12 (PDB ID: 5ACB)

4.5 Dinaciclib

Dinaciclib（MK-7965，SCH727965，9）是由德國默克（Merck）公司研發(fā)的多靶點的CDK1/2/5/9抑制劑。Paruch等[36]以吡唑并嘧啶為結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，對化合物10進行優(yōu)化得到了化合物11，該化合物對CDK2具有較好的抑制活性。對吡唑并嘧啶環(huán)進行一系列結(jié)構(gòu)改造最終得到化合物dinaciclib，該化合物可與CDK12的Met816形成關(guān)鍵性氫鍵[37]（見圖8）。Dinaciclib對CDK1、CDK2、CDK5和CDK9的IC50分別為3、1、1和4 nmol · L-1[38]。Dinaciclib聯(lián)合帕比司他用藥可誘導(dǎo)MLL-AF9腫瘤細胞凋亡，使小鼠中位生存期從33 d增加到52 d。研究發(fā)現(xiàn)，dinaciclib對CDK12也具有一定抑制活性，IC50為50 nmol · L-1。在BRCA突變且對PARP抑制劑耐藥的TNBC患者中，dinaciclib可抑制腫瘤DNA修復(fù)，同時增強腫瘤對PARP抑制劑的敏感性。盡管dinaciclib抑制活性較高，但缺乏CDK12選擇性，進一步開發(fā)具有選擇性的CDK12抑制劑具有重要意義。

圖 8 Dinaciclib與CDK12的對接圖（PDB ID：4NST）Figure 8 Molecular docking model of dinaciclib with CDK12 (PDB ID: 4NST)

4.6 CDK12-IN-3

CDK12-IN-3（12）是由阿斯利康團隊研發(fā)的一種選擇性的CDK12抑制劑。CDK12-IN-3是基于dinaciclib和SR-3029（13）的結(jié)構(gòu)設(shè)計的。Dinaciclib是一種高效非特異性的CDK1/2/5/9/12抑制劑。SR-3029在低ATP水平下對CDK12具有中度抑制活性，對CDK1/2/7/9的抑制活性較差[39]。研究發(fā)現(xiàn)，SR-3029中嘌呤核心和二氟聯(lián)苯咪唑結(jié)構(gòu)對CDK12的選擇性具有重要作用；dinaciclib中(S)-3-(哌啶-2-烷基)取代鄰苯丙醇結(jié)構(gòu)是活性提升的關(guān)鍵?；诖耍⑺估祱F隊采用優(yōu)勢片段相拼合的設(shè)計策略，首先設(shè)計得到化合物14，該化合物對CDK12具有較好的選擇性，但是其抑制活性大大降低。對嘌呤核心進一步結(jié)構(gòu)優(yōu)化得到化合物15，該化合物對CDK12和CDK2同時具有較高的抑制活性。采用異丙基替代化合物15中嘌呤結(jié)構(gòu)N-9上的乙基，得到化合物CDK12-IN-3。共晶結(jié)構(gòu)顯示，該化合物可與CDK12中Tyr815、Met816和Asp819形成氫鍵[40]（見圖9）。CDK12-IN-3在高ATP水平下對CDK12表現(xiàn)出了較高的選擇抑制活性，IC50值為491 nmol · L-1[40]。研究發(fā)現(xiàn)，CDK12-IN-3可抑制RNAPⅡCTD的Ser2磷酸化，對卵巢癌OV90細胞株的生長有抑制作用。

圖 9 CDK12-IN-3與CDK12的對接圖（PDB ID：6B3E）Figure 9 Molecular docking model of CDK12-IN-3 with CDK12 (PDB ID: 6B3E)

4.7 E9

Nathanael等[41]以dinaciclib和THZ531為基礎(chǔ)，設(shè)計得到了專利化合物16，相比于dinaciclib，該化合物對CDK9的選擇性有所提高，進一步優(yōu)化得到專利化合物E9（17），其與THZ系列和dinaciclib相比，選擇性均有一定的提高。共晶結(jié)構(gòu)表明，E9中丙烯酰胺結(jié)構(gòu)可與CDK12的Cys1039共價結(jié)合[42]（見圖10）。研究發(fā)現(xiàn)，E9克服了THZ系列化合物作為ABC轉(zhuǎn)運體底物易產(chǎn)生耐藥性的缺陷[42]。E9在低濃度范圍內(nèi)與生物素化的THZ1強烈競爭與CDK12的結(jié)合。在THZ1耐藥的人NB細胞（THZ1RNB）和肺癌模型中，E9表現(xiàn)出較強的抗增殖活性，IC50為8 ～ 40 nmol · L-1。E9避免了ABC蛋白轉(zhuǎn)運體介導(dǎo)的藥物外排，有望成為靶向CDK12的候選藥物。

圖10 E9與CDK12的對接圖（PDB ID：6B3E）Figure 10 Molecular docking model of E9 with CDK12(PDB ID: 6B3E)

5 結(jié)語

CDK12調(diào)控轉(zhuǎn)錄延伸，參與DDR、DNA復(fù)制和RNA剪接等過程，在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中具有重要作用。目前CDK12抑制劑尚處于臨床前研究階段。由于CDK12和CDK13結(jié)構(gòu)高度相似，現(xiàn)有的CDK12抑制劑多為CDK12/13雙重抑制劑，缺乏CDK12特異性。隨著對CDK12和CDK13結(jié)構(gòu)的深入研究，計算機模擬等手段將會為CDK12抑制劑的篩選開發(fā)提供新的方向。部分CDK12抑制劑由于較差的藥代動力學(xué)性質(zhì)而限制了臨床應(yīng)用。因此，開發(fā)具有良好成藥性的選擇性CDK12抑制劑不僅有助于深入研究CDK12的生物調(diào)控機制，還可為腫瘤的治療提供新策略。