葉文才

（1. 暨南大學(xué)天然生物活性分子與創(chuàng)新藥物研究中心，廣東 廣州 510632；2. 廣東省中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)與創(chuàng)新藥物研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣東 廣州 510632）

天然產(chǎn)物是新藥先導(dǎo)物的重要源泉，其多樣的化學(xué)結(jié)構(gòu)及廣泛的生物活性一直以來(lái)都是人們關(guān)注的焦點(diǎn)。著名有機(jī)合成化學(xué)家K. C. Nicolaou教授在其撰寫的《改變世界的分子》（Molecules that Changed the World）一書中介紹了影響人類歷史進(jìn)程的30個(gè)最重要的分子，包括嗎啡、奎寧、青霉素、阿司匹林、紫杉醇等，它們均為天然化合物或其結(jié)構(gòu)修飾物。另?yè)?jù)美國(guó)國(guó)家癌癥研究所Cragg教授和Newman教授統(tǒng)計(jì)，1981—2019年間上市的1 881個(gè)新藥中，約50%直接或間接來(lái)源于天然化合物。由此可見(jiàn)，不論在過(guò)去還是現(xiàn)在，天然生物活性分子對(duì)人類的生命健康有著重要影響。

1 新穎結(jié)構(gòu)天然生物活性分子——?jiǎng)?chuàng)新藥物的重要源泉

分子結(jié)構(gòu)決定分子功能，具有新穎結(jié)構(gòu)的天然化合物往往具有新穎的生物活性。這些新穎結(jié)構(gòu)天然產(chǎn)物一方面可作為探針?lè)肿佑糜诎l(fā)現(xiàn)新型藥物靶標(biāo)，另一方面也可作為新化學(xué)實(shí)體（new chemical entity，NCE）提供創(chuàng)新藥物先導(dǎo)物。20世紀(jì)20年代至21世紀(jì)初，全球天然產(chǎn)物化學(xué)家圍繞新穎結(jié)構(gòu)天然化合物的發(fā)現(xiàn)開(kāi)展了一系列卓有成效的研究，使得新穎結(jié)構(gòu)天然生物活性分子層出不窮，并推動(dòng)創(chuàng)新藥物研發(fā)進(jìn)入黃金時(shí)代。例如，從土壤鏈霉菌代謝產(chǎn)物中分離獲得的雷帕霉素為人類解開(kāi)了哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）的神秘面紗，而長(zhǎng)春堿、水蛭素、青蒿素等新穎結(jié)構(gòu)天然分子均在人類與腫瘤、心腦血管疾病、感染性疾病的斗爭(zhēng)中發(fā)揮了重要作用。

2 傳統(tǒng)天然生物活性分子發(fā)現(xiàn)研究面臨的巨大挑戰(zhàn)

自21世紀(jì)以來(lái)，大型制藥公司和研發(fā)機(jī)構(gòu)對(duì)新穎結(jié)構(gòu)天然生物活性分子的研究興趣逐漸減少，相關(guān)的研發(fā)投入也呈逐年降低趨勢(shì)，用于創(chuàng)新藥物研發(fā)的新穎結(jié)構(gòu)天然生物活性分子十分匱乏。究其原因，一方面是由于傳統(tǒng)天然生物活性分子發(fā)現(xiàn)過(guò)程費(fèi)時(shí)耗力，定向性不強(qiáng)、分離過(guò)程的盲目性，也導(dǎo)致鑒定出的化合物往往是重復(fù)的已知成分；另一方面，與發(fā)現(xiàn)新天然化合物的數(shù)量逐年增加相反，近年來(lái)所發(fā)現(xiàn)化合物的結(jié)構(gòu)新穎性卻在逐漸降低。因此，針對(duì)以上挑戰(zhàn)，如何實(shí)現(xiàn)已知化合物的快速去重，并高效、定向地發(fā)現(xiàn)結(jié)構(gòu)新穎的天然化合物已成為天然藥物化學(xué)學(xué)科關(guān)注的熱點(diǎn)和難點(diǎn)問(wèn)題。

3 不斷涌現(xiàn)的天然生物活性分子發(fā)現(xiàn)新技術(shù)

隨著分析表征、基因測(cè)序、微生物培養(yǎng)、計(jì)算機(jī)科學(xué)和人工智能等技術(shù)的蓬勃發(fā)展，天然生物活性分子的發(fā)現(xiàn)研究出現(xiàn)了傳統(tǒng)思路與現(xiàn)代科學(xué)相互碰撞、經(jīng)典方法與新穎技術(shù)交叉融合的局面，其研究思路和方法逐漸發(fā)生變革。以上技術(shù)中，高靈敏度、高分辨率分析表征工具的迅速普及使得高通量和靶向分析、表征痕量天然化合物成為可能；基因測(cè)序與挖掘技術(shù)的巨大突破正帶領(lǐng)天然生物活性分子發(fā)現(xiàn)研究進(jìn)入后基因組時(shí)代；海洋微生物培養(yǎng)技術(shù)的顯著提升逐步使天然產(chǎn)物挖掘的空間從陸地深入到海洋；計(jì)算機(jī)科學(xué)和人工智能技術(shù)與生物醫(yī)藥學(xué)科的交叉融合進(jìn)一步加速了新穎結(jié)構(gòu)天然生物活性分子的發(fā)現(xiàn)研究進(jìn)程。

4 本期文章點(diǎn)評(píng)

本期“天然生物活性分子發(fā)現(xiàn)新技術(shù)”專題，邀請(qǐng)學(xué)術(shù)界多位活躍在天然藥物化學(xué)研究領(lǐng)域前沿的專家學(xué)者，從不同層面和角度，系統(tǒng)地闡述了天然生物活性分子發(fā)現(xiàn)技術(shù)的最新進(jìn)展及未來(lái)發(fā)展趨勢(shì)。

現(xiàn)代分析技術(shù)、化學(xué)信息學(xué)、生物信息學(xué)、計(jì)算機(jī)科學(xué)和人工智能技術(shù)等的快速發(fā)展以及各學(xué)科之間的交叉融合，促使天然生物活性分子的發(fā)現(xiàn)研究涌現(xiàn)出了一批新的策略和方法。由暨南大學(xué)天然生物活性分子與創(chuàng)新藥物研究中心王英教授、吳振龍副教授等撰寫的《天然生物活性分子高效發(fā)現(xiàn)的新策略和方法研究進(jìn)展》圍繞傳統(tǒng)天然生物活性分子發(fā)現(xiàn)研究的瓶頸問(wèn)題，對(duì)基于質(zhì)譜技術(shù)、核磁共振技術(shù)等多學(xué)科交叉的現(xiàn)代天然生物活性分子高效發(fā)現(xiàn)新策略和新方法進(jìn)行了全面總結(jié)，為上述新策略和新方法的進(jìn)一步開(kāi)發(fā)和利用提供了參考。

真菌次生代謝產(chǎn)物在人類抗感染藥物研發(fā)中有著舉足輕重的地位，但目前人們從真菌中發(fā)現(xiàn)新穎結(jié)構(gòu)天然生物活性分子的概率越來(lái)越低。由暨南大學(xué)藥學(xué)院中藥及天然藥物研究所高昊教授與胡丹研究員等撰寫的《真菌沉默基因簇激活策略研究進(jìn)展》一文，從真菌基因組出發(fā)，針對(duì)其中大量的沉默基因簇尚未挖掘、后基因組時(shí)代如何深度利用真菌資源等問(wèn)題，系統(tǒng)綜述了近年來(lái)真菌沉默基因簇的非定向和定向激活策略最新研究進(jìn)展，可望為充分挖掘并釋放真菌蘊(yùn)含的化學(xué)潛能提供可行的策略和方案。

從天然生物材料中提取、分離獲得所需要的化學(xué)成分是實(shí)現(xiàn)天然生物活性分子開(kāi)發(fā)利用的重要環(huán)節(jié)。由澳門大學(xué)中華醫(yī)藥研究院張慶文副教授撰寫的《天然產(chǎn)物提取分離技術(shù)研究進(jìn)展》一文，分別從天然生物活性分子的提取技術(shù)和分離技術(shù)角度出發(fā)，對(duì)近年來(lái)該領(lǐng)域的最新研究進(jìn)展進(jìn)行總結(jié)，為傳統(tǒng)天然產(chǎn)物的分離純化技術(shù)展示了新的視角和解決方案。

海洋獨(dú)特的生活環(huán)境造就了海洋生物的多樣性，其次生代謝產(chǎn)物往往具有與陸生生物不同的化學(xué)結(jié)構(gòu)和生物活性，目前在制藥領(lǐng)域備受關(guān)注。由中國(guó)藥科大學(xué)海洋藥學(xué)教研室陸園園副教授等撰寫的《海洋微生物培養(yǎng)新技術(shù)研究進(jìn)展》主要對(duì)近年來(lái)微生物共培養(yǎng)、高通量培養(yǎng)、誘捕器原位培養(yǎng)篩選以及土壤基質(zhì)膜培養(yǎng)等方法的最新進(jìn)展進(jìn)行歸納總結(jié)，為海洋來(lái)源微生物培養(yǎng)技術(shù)的發(fā)展，以及進(jìn)一步開(kāi)發(fā)利用海洋資源提供了可借鑒的方法。

5 展望

近50年來(lái)，我國(guó)從中草藥中研究開(kāi)發(fā)出的創(chuàng)新藥物約40余種，如青蒿素、石杉?jí)A甲、亮菌甲素、聯(lián)苯雙酯、丁苯酞、川楝素等，這些源于中藥及天然藥物的創(chuàng)新藥物具有療效確切、副作用小的特點(diǎn)，并得到了廣泛的臨床應(yīng)用，為振興我國(guó)醫(yī)藥事業(yè)和保護(hù)人民健康發(fā)揮了重要作用。隨著現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)的迅猛發(fā)展，天然生物活性分子的發(fā)現(xiàn)研究已涌現(xiàn)出了一大批基于現(xiàn)代分析表征、基因測(cè)序、微生物培養(yǎng)、計(jì)算機(jī)科學(xué)和人工智能等多學(xué)科交叉融合的新技術(shù)和新方法，提取分離技術(shù)的提高也極大地加速了天然生物活性分子的獲取與利用，基于天然生物活性分子的創(chuàng)新藥物研究也迎來(lái)了新的契機(jī)。

我國(guó)擁有豐富的藥用植物、動(dòng)物、微生物等生物資源，且有傳統(tǒng)的中醫(yī)藥理論體系和長(zhǎng)期的臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)。因此，把握天然產(chǎn)物發(fā)現(xiàn)研究的新趨勢(shì)，將中藥和天然藥物傳統(tǒng)研究與現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)交叉融合，有望發(fā)現(xiàn)更多結(jié)構(gòu)新穎的新藥先導(dǎo)化合物，為我國(guó)創(chuàng)新藥物的發(fā)展作出更大的貢獻(xiàn)。