黃林哲，劉力學(xué)，吳雨璇 綜述 徐安迪，項(xiàng)毅帆，周毅，林浩添 審校

(1.中山大學(xué)醫(yī)學(xué)院，廣州 深圳 518107；2.中山大學(xué)中山眼科中心，眼科學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣東省眼科視覺科學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣州，510060；3.中山大學(xué)中山醫(yī)學(xué)院，廣州 510060)

隨著社會老齡化加劇，糖尿病性視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy，DR)、青光眼、白內(nèi)障等主要致盲眼病的發(fā)生率顯著升高。早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療是有效管理這些疾病的必要途徑，而傳統(tǒng)的醫(yī)院定點(diǎn)就醫(yī)模式受地域經(jīng)濟(jì)發(fā)展與醫(yī)療資源分布不均衡的限制，難以滿足大規(guī)模篩查和隨訪管理的要求?；谶@3種疾病的智能手機(jī)應(yīng)用研發(fā)也因此成為醫(yī)學(xué)人工智能(artificial intelligence，AI)的發(fā)展重點(diǎn)。

深度學(xué)習(xí)(deep learning，DL)是AI的重要方向，可模擬人腦的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。DL在圖像分類和模式識別方面具有突出優(yōu)勢，因此被廣泛應(yīng)用于眼科、影像科、皮膚科等以影像為主導(dǎo)的學(xué)科中?；贒L開發(fā)模型，并部署在智能手機(jī)等設(shè)備上可擴(kuò)大優(yōu)質(zhì)醫(yī)療資源的覆蓋面，改善醫(yī)療資源緊張的現(xiàn)狀[1-3]。

1 常見眼病應(yīng)用

1.1 糖尿病性視網(wǎng)膜病變(DR)

D R 是全世界人群視力受損的主要原因。三分之一的糖尿病(diabetes mel litus，DM)患者患有DR[4-5]。DR包括增殖性DR(proliferative diabetic retinopathy，PDR)和各種水平的非增殖性DR(nonproliferative diabetic retinopathy，NPDR)。PDR表現(xiàn)為視網(wǎng)膜新生血管形成，可進(jìn)展為視網(wǎng)膜前出血或玻璃體積血，最終導(dǎo)致牽拉性視網(wǎng)膜脫離，視力喪失。它還可能引起虹膜血管增生，使眼內(nèi)壓(intraocular pressure，IOP)升高，最終可導(dǎo)致新生血管性青光眼[6-7]。

在印度的DM醫(yī)院，301名2型DM患者接受了基于智能手機(jī)的視網(wǎng)膜攝影。為了識別DR和需轉(zhuǎn)診的DR(referable diabetic retinopathy，RDR；指中度NPDR和嚴(yán)重程度更高的病例)，研究者使用智能手機(jī)視網(wǎng)膜成像的自動AI分析DR篩查軟件EyeArtTM對視網(wǎng)膜照片進(jìn)行分級，然后轉(zhuǎn)介給視網(wǎng)膜疾病專家進(jìn)行進(jìn)一步評估和治療，排除假陽性病例，對需要治療的患者進(jìn)行適當(dāng)?shù)闹委?。眼科醫(yī)生的評分顯示：AI分析的敏感性和特異性很高，能夠可靠、準(zhǔn)確地篩查威脅視力的DR患者。該智能手機(jī)程序有望成為DM患者大面積視網(wǎng)膜篩查的初始工具[8]。

Natarajan等[9]訓(xùn)練了一種基于DL的算法來檢測RDR，并在印度孟買一項(xiàng)前瞻性研究中進(jìn)行前瞻性驗(yàn)證。他們同樣使用智能手機(jī)軟件拍攝非散瞳眼底圖像，對捕獲的圖像用AI進(jìn)行自動分析。該機(jī)制依賴于2個卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，先檢查捕獲圖像的質(zhì)量，接著對檢測DR病變進(jìn)行診斷。其提出的圖像質(zhì)量篩選程序結(jié)合智能手機(jī)技術(shù)和AI，不需醫(yī)生實(shí)時在線參與，即可在社區(qū)醫(yī)院、藥店、甚至基層群眾的家庭單位中離線篩查，為DR的篩查做出了重大貢獻(xiàn)。

大量研究[10-13]表明：DL可通過眼底彩照高靈敏度地檢測DR，但其中大多數(shù)研究都是使用回顧性收集的數(shù)據(jù)。2018年，Abràmoff等[14]招募了900名未經(jīng)DR初篩的受試者，驗(yàn)證了自主AI系統(tǒng)的診斷性能具有高特異性和高靈敏度。基于此，同年4月，IDx-DR，第一臺使用AI檢測輕度以上的DR和DM黃斑水腫的醫(yī)療設(shè)備被美國食品和藥物管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)允許上市銷售[14-15]。然而，由于疾病患病率和圖像質(zhì)量的變化，當(dāng)疾病發(fā)生率較低時，陽性預(yù)測值也將較低，整體性能可能會降低。

1.2 青光眼

青光眼是一種異質(zhì)性的退行性神經(jīng)疾病，是世界范圍內(nèi)導(dǎo)致不可逆失明的主要原因，其特征是視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞(retinal ganglion cells，RGCs)及其軸突的進(jìn)行性丟失[16-18]。各類青光眼都具有相似的視神經(jīng)萎縮和視野(v isual field，VF)缺損。預(yù)計(jì)到2040年，全世界青光眼患者人數(shù)將達(dá)到1.118億[19-21]。超過50%的青光眼患者起病隱匿，因此對高危人群盡早進(jìn)行準(zhǔn)確診斷極其重要。然而現(xiàn)有的醫(yī)院資源不足以支撐大規(guī)模篩查，智能手機(jī)應(yīng)用的云診療可以緩解這個問題[22]。

蘋果智能手機(jī)應(yīng)用商店提供免費(fèi)的青光眼應(yīng)用程序Wills Eye，提供有關(guān)青光眼的教育材料，對醫(yī)療保健很有幫助。在青光眼檢查中，IOP和杯/盤比率極其重要。A rac i等[23]將植入式傳感器應(yīng)用于智能手機(jī)，患者自己可以在家中測量IOP，24 h自動跟蹤記錄IOP動態(tài)，未來可實(shí)時監(jiān)管IOP。Russo等[24]在iPhone 5s上安裝了D-EYE適配器，提高圖像質(zhì)量。結(jié)果發(fā)現(xiàn)在適當(dāng)?shù)沫h(huán)境中使用智能手機(jī)成像評估杯/盤比，效果幾乎等同于金標(biāo)準(zhǔn)[22-24]。

iGlaucoma是世界上第一個基于智能手機(jī)，能夠通過Humphrey VFs的模式偏差概率圖(pattern deviation probability plot，PDP)地圖檢測青光眼的應(yīng)用程序，在大規(guī)模臨床部署中都具有巨大價值。2020年9月中山眼科中心發(fā)表了一項(xiàng)關(guān)于iGlaucoma評估基于VF的多模式DL算法的研究[25]。基于智能手機(jī)的增強(qiáng)深度學(xué)習(xí)系統(tǒng)(deep learning system，DLS)，該研究開發(fā)了青光眼檢測工具iGlaucoma，并評估了中國7個三級青光眼中心超過160萬數(shù)據(jù)點(diǎn)，在2個階段的青光眼VF檢測中，檢測出其中的青光眼病例，實(shí)現(xiàn)從實(shí)驗(yàn)室到臨床應(yīng)用的轉(zhuǎn)換。這種僅根據(jù)VFs來判斷的性能水平超過6名普通眼科醫(yī)生，診斷青光眼的速度快5倍。未來還可將虛擬現(xiàn)實(shí)(virtual reality，VR)和DL技術(shù)結(jié)合起來，將Humphrey Field Analyzer移植到VR護(hù)目鏡中，創(chuàng)造一種智能的VF測試和診斷設(shè)備。這表明將DLS并入VF，作為初級眼保健界未來的青光眼診斷工具之一，讓機(jī)器幫助做出青光眼診斷成為可能[25]。

總而言之，在青光眼三級診療中，DLS從VFs檢測青光眼的準(zhǔn)確性和時機(jī)都優(yōu)于一般眼科醫(yī)生，并且結(jié)合使用數(shù)字顯示(numerical display，ND)、數(shù)字模式偏差圖(numerical pattern deviation plot，NDP)和PDP算法可以獲得最佳性能[25]。青光眼早期缺乏明顯解剖改變導(dǎo)致診斷相對滯后，將來，倘若iGlaucoma(基于智能手機(jī)和DLS的應(yīng)用程序)作為初級眼保健設(shè)置中的篩查工具，將青光眼的云診療軟件納入常用的智能手機(jī)應(yīng)用體系，無論是在高危還是低危人群中，對于識別早期青光眼都具有極高的可行性[26]。

1.3 白內(nèi)障

白內(nèi)障是導(dǎo)致全球視力障礙的主要原因。隨著中國人口老齡化加劇，白內(nèi)障患病人數(shù)逐年增長。據(jù)估計(jì)，到2050年，中國年齡在60～89歲的人口白內(nèi)障患病率將達(dá)到80%，90歲以上人口患病率將升至90%[27]。幸運(yùn)的是，患者可以通過將白內(nèi)障摘除和人工晶狀體(intraocular lens，IOL)植入相結(jié)合的手術(shù)來治療，這也是目前公認(rèn)的白內(nèi)障患者恢復(fù)視力最有效的方法[28]。我國白內(nèi)障手術(shù)率從2010年的915提升至2017年的2 205[29]，但由于城鄉(xiāng)之間的診療差異很大，治療標(biāo)準(zhǔn)不完善，手術(shù)覆蓋率依舊處于較低水平[30]。

隨著外科手術(shù)設(shè)備的改良和人們對高質(zhì)量視覺的依賴度提高，白內(nèi)障手術(shù)已從視力恢復(fù)手術(shù)發(fā)展到精確的屈光手術(shù)。微創(chuàng)技術(shù)和功能性人工晶狀體是白內(nèi)障手術(shù)的2個重要方向。先前已經(jīng)有報道[31-33]明確提出：量化IOL傾斜和偏心極具可行性，這是引起散光的2個重要參數(shù)。同時，也有研究[34]表明：人工誘導(dǎo)的晶狀體度數(shù)超過5°，可導(dǎo)致移位近視和斜位散光。然而，IOL的位置是二維的，解剖標(biāo)記的識別大多是由研究者手工完成，繁瑣且耗時，很難對大量病例進(jìn)行量化。

北京同仁眼科中心[35]利用在研究前至少1年接受過白內(nèi)障手術(shù)的5 8 例患者(6 2.3±8.6 歲)共80只眼，基于區(qū)域的全卷積網(wǎng)絡(luò)(region-based fully convolut ional net work，R-FCN)在三維(three-dimensional，3 D)光學(xué)相干斷層掃描(optical coherence tomography，OCT)圖像中重新定義和描繪IOL的配置。用Canny算法識別鞏膜突，在預(yù)處理過程中去除信號噪聲后，為突出鞏膜的后表面進(jìn)行了圖像增強(qiáng)。然后，自動識別鞏膜突，用1條線將兩側(cè)的鞏膜突連接起來。最后，再由研究人員建立3D坐標(biāo)模型，計(jì)算出IOL相對于鞏膜突平面的傾斜角以及其相對于瞳孔的偏心度。

在世界范圍內(nèi)，每10000 名兒童中就有2.2～13.6個患有先天性白內(nèi)障(congenital cataracts，CC)，這種典型疾病是可避免性兒童失明的主要原因之一[36]。為防治兒童眼盲，中山眼科中心研究其收治的CC患兒，根據(jù)出生狀況、家庭病史和家庭環(huán)境因素，使用隨機(jī)森林((random forest，RF)和自適應(yīng)增強(qiáng)方法建立了高風(fēng)險CC的嬰兒識別模型，并進(jìn)行內(nèi)部4倍交叉驗(yàn)證和外部驗(yàn)證。此CC識別模型可以準(zhǔn)確識別健康兒童中的CC患兒，尤其對于遠(yuǎn)程治療的人群，它可補(bǔ)充篩查程序[37]。CC的特征還包括長期存在2種主要并發(fā)癥的高風(fēng)險：高IOP[38]和視軸渾濁(visual axis opacity，VAO)[39]。在CC患者的隨訪管理方面，嚴(yán)格的隨訪護(hù)理和及時干預(yù)可防止由這些并發(fā)癥引起的不可逆的永久性視力喪失[40]。

中山眼科中心選擇7個代表性和獨(dú)立性的中國人口樣本，應(yīng)用貝葉斯和DL算法創(chuàng)建了CCGuardian，探索AI應(yīng)用提高后續(xù)護(hù)理質(zhì)量的可行性。CC-Guardian包含三個模塊：1）預(yù)測模塊，可識別可能出現(xiàn)并發(fā)癥的潛在高危CC患者；2)調(diào)度模塊，根據(jù)預(yù)測結(jié)果安排個體隨訪；以及3)遠(yuǎn)程醫(yī)療模塊，在每次隨訪檢查中做出干預(yù)決策。研究者使用內(nèi)部和多資源驗(yàn)證驗(yàn)證了CC-Guardian的性能，有望實(shí)現(xiàn)基于智能手機(jī)的AI技術(shù)通過個性化預(yù)測和遠(yuǎn)程醫(yī)療計(jì)算來管理CC[41]。此系統(tǒng)的局限性在于缺乏其他國家的臨床數(shù)據(jù)驗(yàn)證，對嬰兒的合作良好性要求較高，不能量化早期檢測對由于回溯性設(shè)計(jì)而改善結(jié)果的影響。以及有必要進(jìn)行前瞻性研究，進(jìn)一步研究其在現(xiàn)實(shí)中性能和收益的穩(wěn)健性。

中國人工智能醫(yī)學(xué)聯(lián)盟(the Chinese Medical Alliance for Artificial Intelligence，CMAAI)應(yīng)用Django框架建立了用于白內(nèi)障診斷的Web平臺，遠(yuǎn)程實(shí)時監(jiān)控患者疾病狀況。選擇年齡范圍和診斷模塊后[特別是用于后囊膜渾濁(posterior capsular opacification，PCO)診斷的逆光照明圖片]，用戶可以從文件中選擇圖像來上傳新病例，網(wǎng)站上則提供捕獲模式、白內(nèi)障診斷、嚴(yán)重性評估和轉(zhuǎn)診建議等。每周醫(yī)生會根據(jù)一般分類標(biāo)準(zhǔn)來評估所有病例，并及時與患者溝通，防止誤診。根據(jù)最新的診斷準(zhǔn)則來更新邏輯語義，平臺的診斷和治療決策可滿足最新的診斷標(biāo)準(zhǔn)，以便隨時更新。他們還建立了一種新穎的三級醫(yī)療轉(zhuǎn)診模式，包括家中的自我監(jiān)控、初級醫(yī)療和專業(yè)醫(yī)院服務(wù)。與傳統(tǒng)方式相比，該平臺的眼科醫(yī)生與人口的服務(wù)比例增加了10.2倍[42]。接下來還需要進(jìn)一步社區(qū)篩查的臨床試驗(yàn)，如果收效明顯，那么未來該智能手機(jī)遠(yuǎn)程診療白內(nèi)障疾病平臺將大有可為。

2 手機(jī)AI 應(yīng)用和平臺的優(yōu)勢

2.1 降低成本和提高效率

智能手機(jī)的AI診療應(yīng)用和AI協(xié)同管理平臺可實(shí)現(xiàn)大規(guī)模人群的眼科檢查，有望緩解醫(yī)療資源緊張的現(xiàn)狀。由于DR、青光眼等眼病是無聲疾病，發(fā)病前癥狀不明顯。眼底圖像檢查可以提供更多“三早”的機(jī)會。但眼底照相機(jī)不便于運(yùn)輸，且價格昂貴，無法普及每個衛(wèi)生診所，因此眼底照相機(jī)不適用于廣泛篩查。

現(xiàn)階段智能手機(jī)眼部圖像采集分為直接和間接拍攝，2種方式各有優(yōu)勢及應(yīng)用場景。前者顧名思義是依賴手機(jī)自帶的攝像頭，如今的技術(shù)發(fā)展使智能手機(jī)尺寸合適，功耗降低，再搭載價格更合理的視網(wǎng)膜成像系統(tǒng)，大致形成了“攝像頭+照片+智能手機(jī)+軟件+算法+離線/在線分析+視網(wǎng)膜成像”的模式。后者是智能手機(jī)配合其他附件使用，如前置眼底鏡/裂隙裝置等，適合為具備條件的診療場所錦上添花。兩者均采用圖像處理方法篩選和自動檢測眼科疾病，不僅減少向眼科醫(yī)生的假陽性轉(zhuǎn)診次數(shù)，而且還節(jié)省了患者和衛(wèi)生系統(tǒng)的成本和時間，最終可強(qiáng)化三級醫(yī)療轉(zhuǎn)診模式[13,43]。

2.2 醫(yī)護(hù)的安全保障

應(yīng)用智能手機(jī)診斷帶來的空間分隔具有安全優(yōu)勢。近年來，眼科醫(yī)生為患者檢查或手術(shù)時常在顯微鏡下進(jìn)行，醫(yī)生與患者呼出的氣體直接地近距離接觸，這使得眼科醫(yī)生常暴露在比較危險的職業(yè)環(huán)境下。如在新冠疫情中，武漢市中心醫(yī)院李文亮、梅仲明和朱和平3位眼科醫(yī)生因感染新冠肺炎不幸離世。搭載AI的智能手機(jī)投入使用，可在基礎(chǔ)篩查過程中將醫(yī)生和患者相對分隔，直接減少眼科醫(yī)生在傳染病大流行中的感染風(fēng)險，具有一定的現(xiàn)實(shí)意義[44]。

3 手機(jī)AI 應(yīng)用和平臺存在的問題及建議

3.1 成本效益

智能手機(jī)搭載眼科AI 診療應(yīng)用軟件和平臺，提供更加便利的前瞻性防治和隨訪管理，可在一定程度上降低就醫(yī)成本，同時減輕患方和醫(yī)方的負(fù)擔(dān)。例如，用于DR篩查的AI已大幅改進(jìn)了準(zhǔn)確性和實(shí)時性等問題。不過，仍有許多臨床有效性問題需要進(jìn)一步驗(yàn)證?；颊呒毙枇私獾淖钪苯拥膯栴}是，他們自身能否從使用這些AI 系統(tǒng)中直接受益？如“使用該系統(tǒng)后，患者最終是否會獲得更好的視覺效果？”同樣，從醫(yī)療服務(wù)提供者的角度來看，篩查是否具有成本效益，結(jié)果取決于定期完善篩查的成本以及能否獲得足夠的覆蓋率。醫(yī)務(wù)人員能否從繁瑣的重復(fù)操作中解放，是否有足夠的資金均衡區(qū)域投入，能否提高患者就醫(yī)的主觀能動性參與等，也是需要解決的問題。

3.2 手機(jī)硬件水平與患者配合度

另一方面，在AI 臨床部署中，智能手機(jī)的使用本身面臨著巨大挑戰(zhàn)。無論是直接還是間接的拍攝方案，用智能手機(jī)拍攝圖像對于屈光間質(zhì)渾濁、高度屈光不正以及不善合作的患者，都可能面臨無法正常讀取圖像的情況[45]。智能手機(jī)搭載的攝像頭受到像素、感光度等硬件條件的限制，這是在搭載算法系統(tǒng)之后也具有的一定的局限性。首先，考慮建設(shè)和維護(hù)醫(yī)療系統(tǒng)的成本，在一些經(jīng)濟(jì)不發(fā)達(dá)、網(wǎng)絡(luò)不通暢的地區(qū)，上傳圖像受限，沒有相應(yīng)的后續(xù)配套治療服務(wù)，容易失去后續(xù)跟蹤，導(dǎo)致開展遠(yuǎn)程診療的難度增大。其次，額外的人員培訓(xùn)也是一個限制。資源豐富地區(qū)提供的眼科疾病診斷專家或經(jīng)過培訓(xùn)的分級師，也可能由于忙碌的日程安排導(dǎo)致評分者提交評分和建議延時。使用AI系統(tǒng)進(jìn)行眼病自動篩查，初心在于在醫(yī)療資源不豐富的地區(qū)替代醫(yī)生對人群進(jìn)行檢查，以緩解對眼科醫(yī)生和專家的需求。因此不僅要使資源分配和人力分工平衡，還需更建立健全更多的相關(guān)保障政策。

3.3 數(shù)據(jù)安全與倫理難題

值得關(guān)注的是，醫(yī)患間的潛在信任障礙，以及保險賠償范圍界定和醫(yī)療法律法規(guī)的倫理難題也是遠(yuǎn)程眼科臨床實(shí)施的主要影響因素。現(xiàn)階段不僅需要改良音頻和視頻質(zhì)量等技術(shù)問題，還要確保智能手機(jī)遠(yuǎn)程診療的安全性、可靠性和應(yīng)急性。智能手機(jī)采集了就診者的音像數(shù)據(jù)，在利益驅(qū)使下，這些生理信息很容易被用于其他商業(yè)用途，可能影響患者正常生活，違背診療初衷。應(yīng)急情況下，手機(jī)AI應(yīng)用能否在入院前及時預(yù)判，之后如何確保遠(yuǎn)程連線時效性，最大化地利用救治的黃金時間，也需要更深的探索?？偠灾\斷的準(zhǔn)確性不一定等于臨床有效性，將AI引入常規(guī)臨床實(shí)踐，必須解決數(shù)據(jù)存儲、保密程度、所有權(quán)和訪問權(quán)、個人隱私保護(hù)制度、應(yīng)用經(jīng)營監(jiān)督體系和嚴(yán)格的處罰條款等問題，必須用法律明文對這些方面加以保障[44,46]。

4 結(jié)語

隨著AI的發(fā)展，智能手機(jī)和AI模型必將不斷進(jìn)步。通過智能手機(jī)進(jìn)行的眼科診療的最終目的是幫助眼科醫(yī)生擴(kuò)大消除可預(yù)防的致盲疾病的范圍，這需要將重點(diǎn)從治療轉(zhuǎn)移到初級預(yù)防，而AI無疑將在其中發(fā)揮重要作用。如果我們準(zhǔn)備好了擁抱并適應(yīng)這種技術(shù)進(jìn)步，那么不久的未來就會迎來激動人心的時刻[47-48](表1)。

表1 基于深度學(xué)習(xí)和智能手機(jī)的眼病診療利弊分析和建議Table 1 Analysis and suggestions on the pros and cons of eye disease diagnosis and treatment based on deep learning and smart phones

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