張 問(wèn) 邵長(zhǎng)艷 沈 偉 張廣超 李雙嬌 馬艷葳 段大航 王立英

化療是癌癥的主要治療方法之一，化療引起的一系列副作用是不可避免的。骨髓抑制是化療最常見的限制性毒副反應(yīng)，由骨髓抑制導(dǎo)致的中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱(FN)是化療后嚴(yán)重并發(fā)癥，不僅會(huì)引發(fā)各種感染、降低患者生活質(zhì)量、延長(zhǎng)住院時(shí)間，還可導(dǎo)致此后的化療劑量減少、化療間隔延長(zhǎng)、降低治療的有效率，影響遠(yuǎn)期效果，甚至造成患者死亡[1]，應(yīng)引起足夠重視。

1.病例資料

患者，男性，62歲，身高167cm，體重45kg，體表面積(BSA)1.59m2，KPS評(píng)分70分。2020年11月因“腹部疼痛15天，伴小便發(fā)黃7天”就診于我院普外科，行腹部CT示：十二指腸壺腹區(qū)占位性病變并膽系擴(kuò)張。2020年11月17日行十二指腸切除術(shù)，術(shù)后病理回示：(十二指腸壺腹區(qū))中-低分化腺癌，S切=3×1.8cm，脈管內(nèi)查見癌栓，累及神經(jīng)，累及胰腺，十二指腸乳頭查見癌栓。2021年6月28日行靶區(qū)放射治療，7月15日行卡培他濱1.5g,2次/日,d1～d14化療一周期，后出現(xiàn)骨髓抑制Ⅱ度，消化道反應(yīng)Ⅰ度。2021年8月19日為繼續(xù)治療收住我院腫瘤內(nèi)科。患者既往糖尿病史2年，給予甘精胰島素、門冬胰島素控制血糖，否認(rèn)家族遺傳病史。無(wú)吸煙、飲酒史，無(wú)食物、藥物過(guò)敏史。入院診斷：胰腺惡性腫瘤術(shù)后放化療后。

2.治療經(jīng)過(guò)

8月19日入院后進(jìn)行血常規(guī)、生化相關(guān)檢查，結(jié)果白細(xì)胞數(shù)2.43×109/L，血紅蛋白濃度95.0g/L，谷丙轉(zhuǎn)氨酶88.9U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶47.3U/L，葡萄糖14.0mmol/L。治療上暫給予升白細(xì)胞、降糖、保肝、護(hù)胃、營(yíng)養(yǎng)支持等對(duì)癥治療。8月21日排除化療禁忌后行“GT”化療方案即“吉西他濱1.6g d1,d8+白紫(白蛋白結(jié)合型紫杉醇)0.2g d1,d8”并輔以帕洛諾司瓊、福沙匹坦雙葡甲胺預(yù)防嘔吐。8月24日出現(xiàn)Ⅲ度骨髓抑制，8月27日出現(xiàn)Ⅳ度骨髓抑制，給予人粒細(xì)胞刺激因子(rhG-CSF)、重組人血小板生成素(rhTPO)、注射用人白介素-11(rhIL-11)升白細(xì)胞和血小板。鑒于患者出現(xiàn)Ⅳ度骨髓抑制導(dǎo)致第8日的化療中斷，8月30日外周血細(xì)胞數(shù)開始回升，9月1日達(dá)峰值后緩慢回落，到9月4日出院前外周血細(xì)胞數(shù)雖未達(dá)到正常水平，但較前已好轉(zhuǎn)。8月27日患者體溫38℃，給予哌拉西林他唑巴坦4.5g,每12小時(shí)1次抗感染治療，用藥第3天體溫降至36.2℃，感染得到控制。8月28日給予核黃素磷酸鈉預(yù)防口腔炎和升血小板治療(見表1)。經(jīng)治療后患者生命體征平穩(wěn)，無(wú)其他不適，2021年9月4日患者要求出院，1周后電話隨訪，患者情況穩(wěn)定。

表1 患者住院期間主要治療藥物

續(xù)表1

3.討論

化療致骨髓抑制影響因素眾多，與化療方案、藥物毒性、劑量強(qiáng)度、化療前白細(xì)胞水平、多程化療及放療史、有無(wú)骨轉(zhuǎn)移及合并免疫系統(tǒng)疾病等多種因素有關(guān)[2]。患者8月21日行“吉西他濱+白紫化療方案”。美國(guó)FDA因該化療方案可延長(zhǎng)胰腺癌患者的生命，將該方案用于轉(zhuǎn)移性胰腺癌的一線治療?！兑认侔┚C合診治指南(2018版)》[3]對(duì)不可切除的局部進(jìn)展或合并遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移且體能較好者推薦“吉西他濱+白紫”方案，體能較差者選擇吉西他濱單藥治療。該患者自發(fā)病以來(lái)體重下降5kg，目前體重45kg，飲食、睡眠欠佳，存在貧血，KPS評(píng)分70分，體能狀態(tài)較差。臨床藥師建議，目前患者可考慮吉西他濱或白紫單藥治療方案。指南[3]中白紫的推薦劑量為125mg/m2，吉西他濱的推薦劑量為100mg/m2，根據(jù)患者的BSA 1.59m2計(jì)算得出白紫標(biāo)準(zhǔn)化療劑量為198.8mg，吉西他濱標(biāo)準(zhǔn)化療劑量為159mg，該患者實(shí)際化療藥物劑量分別為白紫200mg，吉西他濱160mg，符合用藥標(biāo)準(zhǔn)，因藥物劑量過(guò)大引起的Ⅳ度骨髓抑制可排除。吉西他濱與紫杉醇的劑量限制性毒性均為骨髓抑制，二者聯(lián)合雖然可提高胰腺癌的治療效果，但同時(shí)也會(huì)增加骨髓抑制程度。研究顯示與紫杉醇有關(guān)的骨髓抑制發(fā)生率高達(dá)47%[4]，提示該患者化療后出現(xiàn)Ⅳ度骨髓抑制，可能與白紫和吉西他濱聯(lián)用導(dǎo)致化療毒性疊加有關(guān)。該患者既往有放療和化療史，入院時(shí)血細(xì)胞數(shù)分別為白細(xì)胞2.43×109/L，紅細(xì)胞3.27×1012/L，中性粒細(xì)胞1.73×109/L。因此該患者出現(xiàn)Ⅳ度骨髓抑制可能與存在放療和化療史致自身骨髓儲(chǔ)備能力不足有關(guān)。對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)化療方案[5]，rhG-CSF預(yù)防性用藥能有效降低感染率和中性粒細(xì)胞減少癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)?；颊呷朐簳r(shí)即存在Ⅱ度骨髓抑制，為保障后續(xù)化療方案的進(jìn)行，8月19日至20日給予rhG-CSF 200μg升白治療，8月21日白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞分別升至8.6×109/L、7.6×109/L，并行“GT”第1日化療方案。8月24日即化療后第4天患者出現(xiàn)Ⅲ度骨髓抑制，遂又給予rhG-CSF 200μg升白治療至8月31日停藥；8月27日出現(xiàn)Ⅳ度骨髓抑制，白細(xì)胞數(shù)降至0.7×109/L，中性粒細(xì)胞降至0.5×109/L，于8月30日血細(xì)胞數(shù)開始回升。患者外周血細(xì)胞出現(xiàn)低谷，與使用細(xì)胞周期特異性藥物(吉西他濱、白紫)及使用rhG-CSF對(duì)中性粒細(xì)胞的發(fā)育和分化調(diào)節(jié)有關(guān)[5]。rhG-CSF是在化療后第4天用藥，與化療藥物給藥結(jié)束間隔超過(guò)48小時(shí)，故升白藥物的給藥劑量、給藥時(shí)機(jī)及停藥時(shí)機(jī)均合理。因患者8月24日至27日使用rhIL-11 2400萬(wàn)U出現(xiàn)腳踝處水腫，于8月28日改用rhTPO 15000U升血小板。rhTPO為促血小板細(xì)胞因子藥物，可以減輕腫瘤患者接受化療后血小板計(jì)數(shù)下降的程度，并縮短血小板減少的持續(xù)時(shí)間。研究報(bào)道[6]，與rhIL-11相比rhTPO的不良反應(yīng)更少、癥狀輕微且不會(huì)誘發(fā)心臟問(wèn)題，對(duì)于使用具有心臟毒性化療方案的患者，使用rhTPO可能具有更好的安全性。根據(jù)《中國(guó)腫瘤化療相關(guān)性血小板減少癥專家診療共識(shí)(2019版)》[7]當(dāng)化療過(guò)程中同時(shí)發(fā)生白細(xì)胞嚴(yán)重減少或出現(xiàn)貧血時(shí)，rhTPO可與rhG-CSF或重組人紅細(xì)胞生成素聯(lián)合應(yīng)用。患者9月1日血小板恢復(fù)正常，故給予rhTPO 15000U是合理的。研究表明[8]，核黃素磷酸鈉能有效預(yù)防腫瘤患者化療所致的口腔潰瘍，并對(duì)化療引起的骨髓抑制亦有一定保護(hù)作用。核黃素是人體重要營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，參與機(jī)體的生物氧化反應(yīng)及能量代謝過(guò)程，可促進(jìn)上皮組織的再生，增加機(jī)體的抗氧化功能和能量代謝，從而提高機(jī)體的免疫力。該患者屬出現(xiàn)Ⅳ度骨髓，口腔自潔作用減弱，加之化療后食欲減退，核黃素?cái)z取減少，易引起消化道黏膜損害，因此給予核黃素磷酸鈉預(yù)防口腔潰瘍和輔助升血小板是合理的。

患者于8月27日出現(xiàn)體溫升高，最高達(dá)38.0℃，醫(yī)生考慮為中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱，給予哌拉西林他唑巴坦4.5g,每12小時(shí)1次,用藥后第3天體溫降至36.2℃。根據(jù)《腫瘤化療導(dǎo)致的中性粒細(xì)胞減少診治專家共識(shí)(2019年版)》[9]，對(duì)所有中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱患者，在獲取血培養(yǎng)后、任何其他檢查完成前立即開始經(jīng)驗(yàn)性廣譜抗生素治療，以避免進(jìn)展為膿毒綜合征及可能的死亡。

目前我國(guó)中性粒細(xì)胞缺乏患者能夠明確感染部位者占50%左右，最常見的感染部位是肺，常見致病菌為大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、鮑曼不動(dòng)桿菌、銅綠假單胞菌、嗜麥芽窄食單胞菌等，對(duì)高?；颊邞?yīng)給予覆蓋銅綠假單胞菌和其他嚴(yán)重革蘭陰性桿菌的廣譜抗菌藥物[10]。根據(jù)2020年我院細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)報(bào)告顯示，大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌對(duì)哌拉西林他唑巴坦的耐藥率為7.03%、14.29%、12.86%，對(duì)頭孢哌酮舒巴坦的耐藥率為8.53%、22.06%、24.88%，對(duì)頭孢吡肟耐藥率為21.48%、32.74%、16.27%，對(duì)亞胺培南耐藥率為2.30%、18.15%、17.14%，只有肺炎克雷伯菌對(duì)頭孢吡肟耐藥率>30%。2020年我院臨床分離出的細(xì)菌中以革蘭陰性桿菌為主，高發(fā)科室依次是重癥醫(yī)學(xué)科一病區(qū)、重癥醫(yī)學(xué)科二病區(qū)、普外科一、心胸泌尿外科、呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科等。腫瘤內(nèi)科不在高發(fā)科室內(nèi)，所以選擇哌拉西林他唑巴坦4.5g，每12小時(shí)1次抗感染是合理的。8月24日患者白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞數(shù)分別降至1.4×109/L、1.0×109/L，臨床醫(yī)師未及時(shí)給予針對(duì)銅綠假單胞菌和其他革蘭陰性桿菌的預(yù)防性方案，導(dǎo)致8月27日患者出現(xiàn)發(fā)熱，因此臨床藥師認(rèn)為醫(yī)師未把握住患者的抗菌藥物給藥時(shí)機(jī)。

通過(guò)病例分析發(fā)現(xiàn)，該患者化療劑量強(qiáng)度適宜，未出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移及免疫系統(tǒng)疾病，故認(rèn)為Ⅳ度骨髓抑制的原因與化療方案的選擇、化療藥物毒性疊加、自身骨髓儲(chǔ)備能力不足、存在化療及放療史有關(guān)。臨床藥師認(rèn)為臨床醫(yī)師在化療方案選擇和抗菌藥物給藥時(shí)機(jī)上存在不足，因此，對(duì)出現(xiàn)骨髓抑制尤其是出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱的患者，需要臨床藥師協(xié)助臨床醫(yī)師結(jié)合患者具體情況制定個(gè)體化用藥方案，并進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，提出合理用藥建議，盡可能地將預(yù)估風(fēng)險(xiǎn)降到最低，幫助患者平穩(wěn)度過(guò)骨髓抑制期，從而提高患者的生存率。