李成銀 徐憶芳 趙井苓 龔紅衛(wèi) 鞠夢瑩 楊 杰 朱 露

1.湖北省中醫(yī)院腫瘤科，湖北武漢 430061；2.湖北中醫(yī)藥大學黃家湖醫(yī)院婦產(chǎn)科，湖北武漢 430065；3.湖北中醫(yī)藥大學中醫(yī)臨床學院，湖北武漢 430065

2020 年全球癌癥統(tǒng)計顯示胃癌發(fā)病率居第五位，死亡率居第四位[1-2]。早期發(fā)現(xiàn)、診斷比較困難，其確診時中晚期居多。中晚期胃癌患者無法靠單純手術根治，需要多學科、多手段的綜合治療。化療是胃癌的重要治療手段之一[3]，但是化療毒副作用大、效果有限[4-5]。因此，如何提高化療效果、降低化療毒副作用，保證化療按時、按療程、足量進行，正是臨床亟待解決的問題。本課題組在既往工作中發(fā)現(xiàn)，胃癌化療期間聯(lián)合中醫(yī)藥有增效減毒的作用[5-6]。結(jié)合文獻[7-8]與臨床實際，本課題組還進一步發(fā)現(xiàn)胃癌化療的患者多表現(xiàn)為食少納呆、神疲懶言、面色淡白萎黃、心悸等，辨證多為脾虛證、血虛證，治療上多運用健脾、養(yǎng)血等法可使患者獲益，并逐漸形成協(xié)定處方——健脾養(yǎng)血方。本研究觀察口服健脾養(yǎng)血方對胃癌化療的效果及毒副作用的影響，以期為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取湖北省中醫(yī)院（以下簡稱“我院”）2018 年1 月至2020 年12 月收治的氣血虧虛證胃癌患者120例，按抽簽法將其分為兩組。對照組60例，其中男34例，女26例；年齡38～77 歲，平均（57.65±6.93）歲；病理類型：低分化腺癌25例、中分化腺癌16例、黏液腺癌10例、印戒細胞癌9例；分期：ⅡB 期5例、ⅢA 期11例、ⅢB 期12例、ⅢC 期15例、Ⅳ期17例；美國東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）評分（1.18±0.67）分。觀察組60例，其中男37例，女23例；年齡41～78 歲，平均（60.62±7.38）歲；病理類型：低分化腺癌25例、中分化腺癌14例、黏液腺癌13例、印戒細胞癌8例；分期：ⅡB 期6例、ⅢA 期9例、ⅢB 期12例、ⅢC 期14例、Ⅳ期19例；ECOG評分（1.25±0.42）分。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05），具有可比性。本研究符合并遵循我院倫理委員會制訂的倫理學標準（倫理批號：HBZY2017-C46-01）。

1.2 納入及排除標準

1.2.1 納入標準 ①經(jīng)細胞學或組織病理學檢查確診為胃癌；②參考《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[9]，辨證分型屬氣血虧虛證：主證為神疲懶言、面色淡白萎黃，頭暈眼花、心悸，次證為手足麻木、胃脘疼痛、食少納呆、食后腹脹、大便異常，舌淡、脈虛細；③符合《胃癌診療規(guī)范（2018 年版）》[10]的化療指征；④ECOG評分≤2 分；⑤年齡18～78 歲，男女均可；⑥預計生存期≥3 個月。

1.2.2 排除標準 ①難以耐受化療；②對本研究使用的藥物過敏。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 予以卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑（Capecitabine and Oxaliplatin，CAPOX）方案化療。注射用奧沙利鉑（生產(chǎn)廠家：江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司）130 mg/m2，靜脈滴注，d1；卡培他濱片（生產(chǎn)廠家為齊魯制藥有限公司，國藥準字H20133361），1000 mg/m2，口服，2 次/d，d1～14。3 周為1 個療程，治療2 個療程。

1.3.2 觀察組 在CAPOX 方案化療的基礎上，口服健脾養(yǎng)血方煎劑。方藥組成如下：太子參、熟地黃、地龍、枸杞子、茯苓、炒白術、天門冬各15 g，姜半夏、黃柏、三棱、砂仁（后下）、莪術、甘草各10 g，龍眼肉6 g。1 副/d，加水600 ml，先浸泡0.5 h，大火煎開計時，煎煮0.5 h，煎取300 ml，分2 次溫服?；熼_始的同時口服中藥至末次化療結(jié)束后3 周，考慮臨床實際，準許每個療程暫停湯藥3～5 d。

1.4 觀察指標

1.4.1 中醫(yī)證候評分 每一個主證按照輕重程度記為0、2、4、6 分；每一個次證按照輕重程度記為0、1、2、3 分；舌象、脈象無異常記0 分，有異常記1 分；得分越高，癥狀越嚴重[9]。

1.4.2 生活質(zhì)量 采用ECOG 評分，完全正常記0 分，不能進行劇烈的體力活動記1 分，白天臥床時間＜50%記為2 分，白天臥床或坐著的休息時間≥50%記為3 分，無活動能力記為4 分，死亡記為5 分[11]。

1.4.3 腫瘤標志物 采用電化學發(fā)光法檢測腫瘤標志物，癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）（羅氏診斷公司）、糖類抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）（羅氏診斷公司），治療前7 d 內(nèi)、治療后21～28 d 檢測。

1.4.4 化療毒副作用發(fā)生率的比較 Ⅱ～Ⅳ度骨髓抑制發(fā)生率，包括白細胞、血小板、血紅蛋白[12-15]。其他毒副作用的發(fā)生率[12]，包括肝腎功能、胃腸道反應、外周神經(jīng)毒性。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 25.0 對所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學分析，計量資料采用均數(shù)±標準差（±s）表示，比較采用t 檢驗；計數(shù)資料采用例數(shù)和百分率表示，比較采用χ2檢驗。以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

觀察組完成55例，脫落5例；對照組完成54例，脫落6例，本研究最終納入109例研究對象。

2.1 兩組治療前后中醫(yī)證候評分比較

治療后兩組中醫(yī)證候評分均低于治療前，且觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P ＜0.05）。見表1。

表1 兩組治療前后中醫(yī)證候評分比較（分，±s）

表1 兩組治療前后中醫(yī)證候評分比較（分，±s）

2.2 兩組治療前后ECOG 評分比較

觀察組治療前后ECOG 評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05）。對照組治療后ECOG 評分高于治療前，觀察組ECOG 評分低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P ＜0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后ECOG 評分比較（分，±s）

注 ECOG：美國東部腫瘤協(xié)作組

2.3 兩組治療前后腫瘤標志物水平比較

治療后兩組CEA、CA19-9 均低于治療前，且觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P ＜0.05）。見表3。

表3 兩組治療前后腫瘤標志物水平比較（ng/ml，±s）

表3 兩組治療前后腫瘤標志物水平比較（ng/ml，±s）

注 CEA：癌胚抗原；CA19-9：糖類抗原19-9

2.4 兩組化療毒副作用發(fā)生情況比較

治療后，觀察組血紅蛋白Ⅱ～Ⅳ度骨髓抑制、胃腸道反應、外周神經(jīng)毒性發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P ＜0.05）。見表4。

表4 兩組化療毒副作用發(fā)生情況比較[例（%）]

3 討論

近年來，多篇文獻報道化療聯(lián)合中藥治療有提高惡性腫瘤患者的生活質(zhì)量、降低惡性腫瘤化療的毒副作用、提高化療的有效率、預防患者復發(fā)及轉(zhuǎn)移等作用[16-19]。

胃癌屬中醫(yī)學“積聚、胃脘痛、噎嗝、反胃”等范疇，本病系飲食失節(jié)或憂思過度導致脾胃功能受損，運化水谷功能失司，氣機升降失常，癌毒內(nèi)生，氣凝痰聚，氣、痰、瘀、毒互結(jié)成疾[20]。其本質(zhì)在于脾胃受損，“脾為后天之本，為氣血生化之源”，加之惡性腫瘤化療藥物傷脾敗胃，故其證多數(shù)脾虛、血虛，治療當從健脾補血方面考慮。本課題組既往研究表明，健脾養(yǎng)血湯對化療藥物所致外周血細胞（白血病、血小板、紅細胞）下降及消化道反應（惡心、嘔吐等）有效[21]。健脾養(yǎng)血方以性平、味甘、微苦，有補氣健脾作用的太子參為君藥，太子參具有激活巨噬細胞、調(diào)節(jié)免疫功能、提高機體抗病能力等效果[22]。臣藥以炒白術、茯苓加強健脾益氣和中的功效。佐以姜半夏和胃止嘔，兼以燥濕化痰，地龍利尿平喘兼以清熱通絡。地黃、枸杞等補腎養(yǎng)血。三棱、莪術具有消積止痛、破血消瘀之效。動物實驗發(fā)現(xiàn)，三棱的水提物能夠提高血清中腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-2 水平，能夠加強荷瘤鼠的免疫能力，起到抗腫瘤的效果[23]。莪術醇瘤苗作用于荷瘤小鼠SGC-7901 胃癌細胞具有抑制胃癌復發(fā)轉(zhuǎn)移，提高存活率的作用[24]。健脾養(yǎng)血方從祛邪和扶正兩個方面共奏和中止嘔、益氣健脾、解毒養(yǎng)血之功，從而促進胃腸道功能的恢復，利于骨髓造血功能的修復，減輕化療藥物毒性。有研究基于網(wǎng)絡藥理學從系統(tǒng)層面成功揭示了成分-靶點-疾病的作用機制[25-26]，側(cè)面展現(xiàn)了中藥復方“多成分、多靶點、系統(tǒng)調(diào)節(jié)”的獨特優(yōu)勢，推測中藥方劑可能具有防治胃癌的效用。

諸多研究顯示胃癌治療方劑多具有益氣、養(yǎng)血、健脾、和中等功效[27-28]。本研究以治療氣血虧虛證的健脾養(yǎng)血方為治療手段，用于胃癌的輔助治療，治療后，觀察組中醫(yī)癥狀改善和ECOG 評分所反映的生活質(zhì)量均明顯優(yōu)于對照組，腫瘤標志物的表達也在下降，且明顯優(yōu)于對照組，均體現(xiàn)了健脾養(yǎng)血方在胃癌化療中的增效作用。治療過程中兩組均有不良反應的發(fā)生，兩組血紅蛋白Ⅱ～Ⅳ度骨髓抑制、胃腸道反應、外周神經(jīng)毒性發(fā)生率低于對照組，提示健脾養(yǎng)血方可以減輕胃癌化療的毒副作用。兩組肝腎功能異常的發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P >0.05），提示中草藥正確使用一般不會造成肝腎損壞。

綜上所述，健脾養(yǎng)血方在胃癌化療中起到了增效減毒的作用。但本研究納入樣本量有限、觀察時間短，統(tǒng)計的結(jié)果有限，需要多中心、大樣本深入研究，驗證健脾養(yǎng)血方的臨床應用價值。