崔 浩， 梁 靜， 向慧玲

1 天津醫(yī)科大學(xué)三中心臨床學(xué)院， 天津 300170 ； 2 天津市第三中心醫(yī)院 消化肝病科， 天津 300170

新型冠狀病毒肺炎(coronavirus disease 2019，COVID-19)大流行已成為全球性威脅，并構(gòu)成國際關(guān)注的突發(fā)公共衛(wèi)生事件。此次大流行由嚴(yán)重急性呼吸系統(tǒng)綜合征冠狀病毒2(SARS-CoV-2)引起，此病毒被確定為一種beta冠狀病毒聚類，與SARS-CoV的序列同源性79.6%[1]。COVID-19最初的表現(xiàn)為呼吸系統(tǒng)受累，包括發(fā)熱、咳嗽、憋氣、乏力等，但仍有許多肺外表現(xiàn)的報(bào)道。在COVID-19的臨床診治中，可以觀察到相當(dāng)比例的患者發(fā)生肝損傷，尤其是重癥或危重癥患者。本文對COVID-19相關(guān)肝損傷的臨床特征、可能的機(jī)制及治療管理等方面進(jìn)行綜述，以期為此類患者的臨床管理及決策提供依據(jù)。

1 COVID-19相關(guān)肝損傷流行病學(xué)及臨床特征

COVID-19相關(guān)肝損傷的發(fā)生率在不同地區(qū)差異較大，為10.5%～69%(表1)。中國最大的隊(duì)列研究[2]包括1099例COVID-19患者，其中分別有21.3%的患者ALT和 22.2%的AST 升高，10.5%的膽紅素異常。Cai 等[3]分析了深圳417例COVID-19患者，發(fā)現(xiàn)入院時肝功能檢查異常和肝損傷分別為41.0%和5.0%。而住院2周后，肝功能異常和肝損傷患者分別增加到76.3%和21.5%。在國外，迄今為止發(fā)表的最大規(guī)模的研究(包括5700例COVID-19患者)發(fā)現(xiàn)，患者的AST和ALT均普遍升高，比例分別為58.4%和39.0%[7]。雖然COVID-19患者ALP及TBil升高的患者占比較低，但在重癥患者中提示膽管細(xì)胞損傷的GGT升高的比例可達(dá)72%[9]。Bloom等[8]隨訪了60例COVID-19住院患者，其中有41例(69%)患者在入院時至少有一項(xiàng)肝臟生化異常，而在治療過程中，54例(93%)患者的轉(zhuǎn)氨酶高于正常值，但ALP和TBil升高則很少見。

COVID-19合并的肝損傷多以ALT、AST升高為表現(xiàn)，而AST異常更常見，GGT及TBil升高則較少見。重癥患者肝功能發(fā)生異常概率高于非重癥患者。雖然在既往沒有肝病的情況下，肝衰竭幾乎不會發(fā)生，但COVID-19中肝臟受累可能與疾病的總體嚴(yán)重程度相關(guān)，并作為急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)發(fā)展的預(yù)后因素[10]。

COVID-19合并的肝損傷常發(fā)生于重癥患者、男性及有基礎(chǔ)肝病的患者中。相較于COVID-19輕型患者，肝損傷更易發(fā)生在重型患者中[2,4,6]。男性患者肝損傷發(fā)生率高于女性患者(P<0.05)[11]。對深圳市417例COVID-19患者進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)肝功能異常的患者有以下特點(diǎn)：年齡較大，以咳嗽為首發(fā)癥狀的比例較高，BMI較高，男性比例較高，未接觸過SARS-CoV-2，有基礎(chǔ)肝病[3]。一項(xiàng)美國多中心研究[12]表明，在COVID-19患者中，有基礎(chǔ)肝病者AST異常的比例是無肝病者的3倍，同時，其他指標(biāo)如GGT升高在有基礎(chǔ)肝病的患者中更為常見，提示有基礎(chǔ)肝病(慢性乙型肝炎、酒精性肝病或非酒精性脂肪性肝病)的患者比無基礎(chǔ)肝病的患者更有可能出現(xiàn)肝功能異常。在COVID-19合并肝硬化患者中，出現(xiàn)AST、ALT及GGT升高的比例分別為38.1%、23.8%和23.8%[13]。

表1 各地區(qū)COVID-19相關(guān)肝損傷患者主要臨床特征Table 1 Main clinical characteristics of patients with COVID-19 related liver injury in various regions

2 COVID-19相關(guān)肝損傷的病理生理機(jī)制

COVID-19雖然是一種全身感染性炎癥疾病，但容易累及肝臟、胃腸道等呼吸道以外的臟器。明確肝損傷的可能機(jī)制對于支持臨床決策和優(yōu)化COVID-19治療結(jié)果至關(guān)重要。但目前對于SARS-CoV-2所致的分子層面的病理生理機(jī)制和臨床表現(xiàn)間的聯(lián)系卻仍未完全明確。現(xiàn)將可能的機(jī)制概括如下。

2.1 病毒的直接作用

目前已確定ACE2為新型冠狀病毒(SARS-Cov-2)的主要作用受體[1]。盡管新冠病毒主要影響呼吸系統(tǒng)，但越來越多的證據(jù)表明病毒感染可影響多個器官[2,10]。主要的病毒結(jié)合受體ACE2廣泛分布于全身各個臟器，包括腸道、心臟、腎臟、胰腺、肝臟、肌肉和神經(jīng)系統(tǒng)，或能解釋新冠病毒感染為何可引起多個器官受累[14]。新冠病毒感染肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞、膽管細(xì)胞、Kupffer細(xì)胞及星狀細(xì)胞產(chǎn)生直接或間接的炎癥損傷。

2.1.1 肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞 有研究[15-17]發(fā)現(xiàn)，COVID-19患者肝標(biāo)本血管內(nèi)和門靜脈內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)乃至在肝細(xì)胞的胞漿中存在SARS-CoV-2病毒顆粒。鑒于此，SARS-CoV-2的肝臟趨向性和直接的細(xì)胞病變效應(yīng)被認(rèn)為是COVID-19相關(guān)肝損傷的潛在機(jī)制。SARS-CoV-2進(jìn)入細(xì)胞是由病毒的S蛋白介導(dǎo)的，該蛋白特異性與宿主ACE2和宿主跨膜絲氨酸蛋白酶2(the host transmembrane serine protease 2，TMPRSS2)受體相互作用，使病毒通過內(nèi)吞作用進(jìn)入胞內(nèi)體，在此將病毒基因釋放出來[17]。

目前對于SARS-CoV-2能否直接感染肝細(xì)胞的研究仍有爭議，所取得的研究成果大都局限于肝細(xì)胞株層面的研究[18-19]。Yang等[19]利用原代成人肝細(xì)胞和人多能干細(xì)胞(hPSC)分化來的肝細(xì)胞形成的類器官證明了SARS-CoV-2嗜肝細(xì)胞性；同時基因表達(dá)分析顯示，SARS - COV -2感染的原代肝細(xì)胞過度表達(dá)促炎性細(xì)胞因子，并下調(diào)關(guān)鍵代謝過程，表現(xiàn)為抑制CYP7A1、CYP2A6、CYP1A2和CYP2D6的表達(dá)。

2.1.2 膽管細(xì)胞 目前，通過單細(xì)胞測序的方法已經(jīng)證明人肝導(dǎo)管類器官存在ACE2及TMPRSS2的基因表達(dá)[20]。用SARS-CoV-2感染膽管細(xì)胞及成人膽管細(xì)胞類器官24 h后，SARS-CoV-2基因組RNA數(shù)量顯著增加[19]。這些觀察結(jié)果表明，人肝導(dǎo)管類器官可能在體外易感SARS-CoV-2，提示病毒在體內(nèi)也可能在膽管上皮內(nèi)復(fù)制。由于膽汁主要由肝細(xì)胞和膽管細(xì)胞產(chǎn)生，膽汁液與膽管細(xì)胞胞膜持續(xù)直接接觸，在膽汁中發(fā)現(xiàn)SARS-CoV-2病毒RNA或蛋白可能是SARS-CoV-2膽管細(xì)胞感染的間接證據(jù)[21]。膽管細(xì)胞的緊密連接作為一保護(hù)屏障，可使肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞免受毒性膽汁成分的侵害，而在體外實(shí)驗(yàn)中，SARS-CoV-2感染使膽管細(xì)胞緊密連接蛋白claudin 1 mRNA表達(dá)降低，削弱膽管細(xì)胞的屏障作用，致使?jié)撛诙拘缘哪懼瓭B漏到肝導(dǎo)管周間隙和鄰近的肝實(shí)質(zhì)，從而導(dǎo)致肝損傷[20]。

2.1.3 Kupffer細(xì)胞 單細(xì)胞測序分析顯示，肝臟Kupffer細(xì)胞并不表達(dá)ACE2[22]。但當(dāng)肝損傷和/或Kupffer細(xì)胞衰竭時，單核來源的巨噬細(xì)胞(monocyte-derived macrophages，MoM)可以入侵肝臟并有效地補(bǔ)充肝臟中的巨噬細(xì)胞[23]，被感染的MoM可以作為病原體的載體，使被入侵器官中表達(dá)ACE2的細(xì)胞感染[24]。COVID-19所致的全身炎癥反應(yīng)也可能導(dǎo)致肝臟Kupffer細(xì)胞激活[16,25]。因此，盡管Kupffer細(xì)胞不表達(dá)ACE2，單核細(xì)胞可能通過炎癥刺激補(bǔ)充到肝臟，從而在SARS-CoV-2介導(dǎo)的肝損傷中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

2.1.4 肝星狀細(xì)胞 慢性肝病被視作COVID-19預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[21]，且肝硬化程度作為SARS-CoV-2感染患者死亡率的預(yù)測因子[26]?；罨母涡菭罴?xì)胞可引起慢性肝病及肝纖維化，然而，靜止?fàn)顟B(tài)、纖維化或激活的肝星狀細(xì)胞中均未檢測到ACE2的表達(dá)[27]。由此推測，肝星狀細(xì)胞并非SARS-CoV-2的宿主，而COVID-19相關(guān)的肝細(xì)胞和膽管細(xì)胞直接或間接損傷產(chǎn)生的促炎環(huán)境可能促使肝星狀細(xì)胞的激活進(jìn)而導(dǎo)致肝纖維化。

2.2 全身炎癥反應(yīng)及細(xì)胞因子風(fēng)暴的產(chǎn)生 與許多其他感染一樣，SARS- CoV-2與全身炎癥有關(guān)，可通過細(xì)胞因子釋放促進(jìn)肝臟生化物質(zhì)的升高[28]。COVID-19患者實(shí)驗(yàn)室檢查主要表現(xiàn)為淋巴細(xì)胞減少，感染相關(guān)標(biāo)志物如降鈣素原(PCT)、血沉(ESR)、C反應(yīng)蛋白(CRP)和炎癥因子如TNFα、白細(xì)胞介素-2受體(IL-2R)、IL-6升高。重癥患者上述生化指標(biāo)明顯升高，可導(dǎo)致炎癥反應(yīng)加重，細(xì)胞因子風(fēng)暴的產(chǎn)生[29]。IL-6在COVID-19疾病期間增加，隨著患者康復(fù)而下降，并與病程的嚴(yán)重程度相關(guān)[30-31]。同時， SARS - COV -2所致細(xì)胞因子風(fēng)暴可引起膽汁淤積。在COVID-19患者尸檢評估中發(fā)現(xiàn)，膽汁淤積的特征如膽管增生、門靜脈炎癥浸潤，以及在某些情況下的微膽管及小膽管的膽栓形成[25]。此外，重癥患者由于嚴(yán)重創(chuàng)傷、燒傷、嚴(yán)重呼吸衰竭或因血流動力學(xué)不穩(wěn)定可能會導(dǎo)致繼發(fā)性硬化性膽管炎(secondary sclerosing cholangitis of critical ill patients，SSC-CIP)，而重癥COVID-19患者肝臟灌注不良、缺氧以及反復(fù)出現(xiàn)的炎癥刺激是SSC-CIP膽道上皮破壞的主要觸發(fā)因素[32]。因此，對于重癥COVID-19幸存者，如經(jīng)歷使用 ECMO和較長ICU住院時間，應(yīng)進(jìn)行長期的隨訪，以早期發(fā)現(xiàn)及診斷SSC-CIP。

2.3 缺氧性肝損傷 COVID-19患者因病毒感染導(dǎo)致肺泡氣體交換障礙，氧分壓降低，可出現(xiàn)急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)。COVID-19相關(guān)的ARDS仍然是最常見的并發(fā)癥，在血流動力學(xué)不穩(wěn)定的情況下，需要進(jìn)行包括有創(chuàng)通氣、高水平呼氣末正壓(PEEP)和血管收縮治療在內(nèi)的重癥治療及護(hù)理[33]。出現(xiàn)ARDS時，低氧血癥和高碳酸血癥引起高肺血管阻力從而導(dǎo)致右心室功能障礙[34]。此外，COVID-19導(dǎo)致高凝狀態(tài)，肺部血栓并發(fā)癥發(fā)生率顯著增加，加重急性右心衰，進(jìn)而導(dǎo)致肝臟充血[35]。但在大部分SARS-CoV-2相關(guān)肝損傷的病例中，肝損傷的程度均較輕，說明肝臟的供氧是可以代償?shù)腫36]。

2.5 SARS-CoV-2通過肝腸軸引起肝損害 回腸和結(jié)腸內(nèi)細(xì)胞可表達(dá)ACE2和TMPRSS2，二者作為SARS-CoV-2結(jié)合的受體，使病毒進(jìn)入腸道細(xì)胞，引起胃腸道的感染[40]。COVID-19腸道感染可能破壞腸道上皮和血管屏障，最終導(dǎo)致病毒通過門靜脈肝轉(zhuǎn)移。因此，肝感染可能始于肝細(xì)胞，肝細(xì)胞表達(dá)所需的受體結(jié)合蛋白，并與門靜脈循環(huán)直接接觸。同時有個案報(bào)道，在COVID-19患者膽汁中檢測出SARS-CoV-2病毒粒子，推測病毒可能通過膽汁的分泌，結(jié)合膽管的ACE2，造成膽道損害[21]。再者，因?yàn)楦文c循環(huán)的存在，SARS-CoV-2可能通過膽汁到達(dá)腸道進(jìn)而引發(fā)再次感染[41]。但目前COVID-19胃腸道感染患者的膽道功能是否正常以及病毒附著和進(jìn)入膽管細(xì)胞及腸細(xì)胞是否需要膽汁酸仍不清楚，需要進(jìn)一步的研究。

2.6 繼發(fā)細(xì)菌或真菌感染導(dǎo)致肝損害 COVID-19 患者有合并感染細(xì)菌及真菌的風(fēng)險(xiǎn)，可發(fā)生敗血癥、呼吸道感染、泌尿生殖道感染。廣州地區(qū)125例 COVID-19 患者中有12例標(biāo)本細(xì)菌培養(yǎng)陽性，7例出現(xiàn)真菌培養(yǎng)陽性[42]。合并細(xì)菌感染中最常見的為肺炎支原體、銅綠假單胞菌和流感嗜血桿菌，而合并真菌感染中最常見的為白色念珠菌及曲霉菌[43]。細(xì)菌或真菌感染本身及所用抗生素或抗真菌藥物均可能引起肝損害，在COVID-19嚴(yán)重感染的患者中，合并細(xì)菌和真菌感染的比例更高，他們也更有可能出現(xiàn)并發(fā)癥和死亡[44]。

3 COVID-19 相關(guān)肝損傷的治療及管理

有研究[4]表明，COVID-19患者應(yīng)定期監(jiān)測肝臟生化指標(biāo)。到目前為止，仍然缺乏關(guān)于治療COVID-19肝損傷患者的藥物安全性的數(shù)據(jù)。COVID-19患者輕度肝臟生化異常通常是短暫的，無需特殊治療即可恢復(fù)。然而，對于急性嚴(yán)重肝損傷患者，應(yīng)充分考慮損傷的可能原因，包括既往肝病史、肝毒素暴露、缺氧和循環(huán)狀況，同時還應(yīng)密切監(jiān)測肝臟生化指標(biāo)，防止急性肝衰竭的發(fā)生。缺氧型肝損傷患者應(yīng)加強(qiáng)呼吸和循環(huán)支持[45]。對于疑似藥物性肝損傷的患者，應(yīng)考慮停用或減少疑似藥物的使用，對于有基礎(chǔ)肝病的患者，應(yīng)適當(dāng)給予保肝藥物[46]。

美國肝病學(xué)會專家小組的共識意見[47]中指出對于乙型肝炎及丙型肝炎患者，如果患者正在服用抗病毒治療藥物，則應(yīng)該繼續(xù)進(jìn)行抗病毒治療，但對于丙型肝炎患者，如果抗HCV治療還未啟動，則建議推遲。對于肝移植患者，因需要特殊的臨床管理，大多數(shù)機(jī)構(gòu)建議除危重患者外，肝移植患者應(yīng)延遲手術(shù)[48]。雖然研究表明減少免疫抑制劑的使用并不會增加死亡的風(fēng)險(xiǎn)，但免疫抑制劑的應(yīng)用仍應(yīng)加以權(quán)衡[49]。對于嚴(yán)重的COVID-19幸存者，如經(jīng)歷了ECMO、呼吸機(jī)支持或長期的ICU住院治療，需對肝臟進(jìn)行長期關(guān)注，以期早期發(fā)現(xiàn)及診斷肝纖維化及SSC-CIP[32]。

4 仍需探索的問題及展望

無論有無慢性肝病基礎(chǔ)，以肝酶升高為表現(xiàn)的肝損傷在 COVID-19 患者中均較常見。在COVID-19患者中，不同研究提示的肝細(xì)胞損傷、膽管細(xì)胞損傷的不同表現(xiàn)[35]及肝功能異常對于患者病程及預(yù)后的影響仍需進(jìn)一步研究。

在沒有肝病的COVID-19患者中，肝損傷大多是輕微的。然而，鑒于肝臟在藥物代謝、凝血、白蛋白合成及急性期反應(yīng)產(chǎn)物產(chǎn)生中的重要作用，肝功能異?？赡軙绊慍OVID-19的全身疾病的病理過程。因此仍需要長期隨訪研究，以探索SARS-CoV-2感染的潛在長期后遺癥，如肝纖維化等。

在未來，許多關(guān)鍵的問題，如哪些特定的肝細(xì)胞被SARS-CoV-2感染?哪些分子過程因感染而失調(diào)?在肝功能障礙中，直接細(xì)胞作用、細(xì)胞因子風(fēng)暴、藥物性肝損傷或缺氧的真正作用是什么? 有慢性肝病基礎(chǔ)的COVID-19患者該如何進(jìn)行個體化的管理及治療？仍需要更多的研究來探索。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：崔浩負(fù)責(zé)擬定寫作思路，查閱文獻(xiàn)，撰寫論文；向慧玲提出指導(dǎo)性意見并參與支持性工作；梁靜負(fù)責(zé)修改及指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。