何艷莎， 劉華寶， 宋 翊， 陳新瑜， 饒春燕

重慶市中醫(yī)院 肝病科， 重慶 400000

自身免疫性肝炎(AIH)-原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC)重疊綜合征屬于自身免疫性肝病重疊綜合征的一種類型，其本質(zhì)是由于自身免疫功能紊亂引起的慢性肝臟疾病[1]。AIH-PBC在所有自身免疫性肝病重疊綜合征類型中較為常見[2]，其患病率在PBC患者中為4.3%～9.2%，在AIH患者中為2%～19%[3]，而合并低滴度HAV-IgM目前尚未見報(bào)道。通過對(duì)本文病例的診治過程回顧，擴(kuò)展了對(duì)HAV相關(guān)免疫學(xué)疾病的認(rèn)識(shí)，為臨床肝功能異常查因提供新的診療思路。

1 病例資料

患者男性，55歲，因“間斷腹瀉、身目黃染10余天”于2020年4月3日入本院。2020年3月6日曾來(lái)院就診，癥見腹瀉、黃色水樣便，3～5次/d，隨即出現(xiàn)尿黃、身目黃染，伴厭油、納差、乏力，門診查肝功能示：ALT 893 U/L，AST 831 U/L，GGT 423 U/L，ALP 150 U/L，TBil 342 μmol/L，DBil 223 μmol/L，患者拒絕住院，服用中藥后未再腹瀉。本次入院查肝功能示：ALT 590 U/L，AST 605 U/L，GGT 929 U/L，ALP 168 U/L，TBil 229 μmol/L，DBil 182 μmol/L?；颊邿o(wú)飲酒及用藥史，吸煙20支/d。家族史無(wú)特殊。查體：生命體征平穩(wěn)，精神欠佳，全身皮膚、鞏膜重度黃染，肝區(qū)叩痛，余陰性。入院后查抗-HAV-IgM陽(yáng)性，HBV、HCV、HEV病原學(xué)檢查均陰性；EBV、弓形蟲、風(fēng)疹病毒、巨細(xì)胞病毒、單純皰疹病毒均陰性；銅藍(lán)蛋白正常；TG 4.74 mmol/L，TC 8.35 mmol/L；血清鐵 48.8 μmol/L；血常規(guī)：Hb 123 g/L；AFP 32.7 ng/ml；尿常規(guī)：膽紅素陽(yáng)性；自身免疫性肝病抗體譜：抗線粒體抗體M2亞型(抗-AMA-M2)陽(yáng)性；免疫球蛋白、腎功能、凝血檢查、甲狀腺功能檢查正常；腹部增強(qiáng)CT未見膽道梗阻及異常密度影。入院診斷為急性甲型肝炎、PBC，予異甘草酸鎂注射液、谷胱甘肽注射液、丁二磺酸腺苷蛋氨酸腸溶片治療。2020年4月23日復(fù)查肝功能示：ALT 36 U/L，AST 50 U/L，GGT 523 U/L，ALP 117 U/L，TBil 62 μmol/L，DBil 43 μmol/L，出院帶甘草酸二銨膠囊、熊去氧膽酸片口服。2020年6月18日復(fù)查肝功能示：ALT 306 U/L，AST 208 U/L，GGT 291 U/L，ALP 76 U/L，TBil 10.2 μmol/L，DBil 5.3 μmol/L，凝血四項(xiàng)正常，無(wú)自覺不適，建議住院，患者拒絕，繼續(xù)口服甘草酸二銨膠囊、熊去氧膽酸片。2020年7月17日因再發(fā)身目黃染1周二次入院，查體同前。入院后查肝功能示：ALT 927 U/L，AST 864 U/L，GGT 476 U/L，ALP 133 U/L，TBil 185 μmol/L，DBil 164 μmol/L；凝血功能：PT 14.8 s，INR 1.27，PTA 67%；血常規(guī)：Hb 126 g/L；腹部超聲：肝實(shí)質(zhì)回聲密集?？?HAV-IgM陽(yáng)性，抗-AMA-M2陽(yáng)性，抗核抗體(ANA) 1∶100，核周型抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(P-ANCA)陽(yáng)性；Ig、補(bǔ)體、EBV、巨細(xì)胞病毒、弓形蟲、銅藍(lán)蛋白均正常；HAV RNA低于監(jiān)測(cè)下限。完善肝穿刺病理活檢示(圖1)慢性活動(dòng)性肝炎，重度炎癥，輕-中度纖維化，考慮AIH疊加PBC，Scheuer評(píng)分：G4S2-3。最終診斷：AIH-PBC重疊綜合征。加用強(qiáng)的松30 mg抗炎治療，2020年8月5日復(fù)查肝功能恢復(fù)正常，后逐漸減量強(qiáng)的松，同時(shí)加用嗎替麥考酚酯分散片，2021年4月8日復(fù)查肝功能均正常，抗-HAV-IgM陰性。

2 討論

本例患者初診主要以身目黃染為表現(xiàn)，起病急，有食欲不振、黃疸等急性肝炎臨床表現(xiàn)，抗-HAV-IgM陽(yáng)性。入院查ALT、AST、ALP、GGT及DBil明顯升高，M2陽(yáng)性，符合2017年歐洲肝病學(xué)會(huì)PBC指南診斷中的2條依據(jù)[4]。根據(jù)HAV及PBC診斷依據(jù)，故考慮診斷PBC、急性甲型肝炎，經(jīng)保肝降酶、改善肝內(nèi)膽汁淤積治療后轉(zhuǎn)氨酶下降，時(shí)隔2個(gè)月再次升高，因身目黃染入院，回顧文獻(xiàn)可知，甲型肝炎為經(jīng)糞口途徑的急性傳染性疾病，由于HAV的免疫原性較強(qiáng)，所激發(fā)的機(jī)體免疫反應(yīng)足以清除病毒，故急性甲型肝炎呈自限性過程而不轉(zhuǎn)變?yōu)槁?，結(jié)合甲型肝炎的發(fā)病機(jī)制、病理特點(diǎn)及本例患者的發(fā)病過程，否定初步診斷，為進(jìn)一步明確診斷完善了肝穿刺病理活檢，結(jié)果呈慢性肝炎表現(xiàn)，且第2次發(fā)病查HAV RNA低于監(jiān)測(cè)下限，有相關(guān)文獻(xiàn)[5]指出，抗-HAV-IgM陽(yáng)性但S/CO值低或血清中沒有可監(jiān)測(cè)到的HAV RNA可以排除急性甲型肝炎，考慮HVA-IgM呈低滴度表現(xiàn)為自身免疫性疾病相關(guān)的抗體交叉反應(yīng)[6-7]。此次肝穿刺結(jié)果提示存在中-重度界面炎及膽管損傷。通過復(fù)習(xí)文獻(xiàn)[8-9]資料，AIH-PBC重疊綜合征采用巴黎診斷標(biāo)準(zhǔn)，即AIH和PBC 3項(xiàng)診斷標(biāo)準(zhǔn)中的各2項(xiàng)同時(shí)或者相繼出現(xiàn)，AIH診斷標(biāo)準(zhǔn)包括：(1)ALT>5×ULN，(2)IgG≥2×ULN或SMA陽(yáng)性，(3)中重度界面性肝炎；PBC診斷標(biāo)準(zhǔn)包括：(1)ALP≥2×ULN或GGT≥5×ULN，(2)AMA陽(yáng)性，(3)非化膿性破壞性膽管炎。根據(jù)上述診斷標(biāo)準(zhǔn)可知本病例符合AIH-PBC重疊綜合征診斷。在對(duì)癥保肝降酶、改善肝內(nèi)膽汁淤積方案基礎(chǔ)上加用強(qiáng)的松后生化學(xué)得到完全緩解，復(fù)查抗-HAV-IgM為陰性也再次證明診斷的可確定性。

注：a，匯管區(qū)明顯擴(kuò)大，較多淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤(rùn)，中重度界面炎，可見小膽管損傷及橋接壞死；b，膽管上皮CK19陽(yáng)性，可見輕-中度細(xì)膽管增生；c，IgG陽(yáng)性， 25個(gè)/HPF。

相關(guān)文獻(xiàn)[10]指出，AIH-PBC重疊綜合征急性加重期在自身抗體陰性的情況下易表現(xiàn)為急性病毒性肝炎的臨床特征，抗-HAV-IgM出現(xiàn)低滴度陽(yáng)性可能是自身免疫性疾病的抗體交叉反應(yīng)，查閱相關(guān)文獻(xiàn)可知其他病毒感染也可能由于交叉反應(yīng)或免疫再激活而出現(xiàn)抗-HAV-IgM，但為低滴度表現(xiàn)。

AIH-PBC重疊綜合征可分為2種亞型，即真正的急性型和急性加重型，前者肝活檢無(wú)慢性表現(xiàn)，后者肝活檢有肝纖維化和慢性化的證據(jù)，結(jié)合患者肝穿刺活檢結(jié)果，考慮該病例屬于后者亞型。Abe等[11]研究證實(shí)大多數(shù)經(jīng)過肝活檢的患者均表現(xiàn)出潛在的慢性化且可能沒有典型的AIH、PBC生化學(xué)表現(xiàn)。歐美多中心臨床研究[12]指出熊去氧膽酸單藥治療無(wú)應(yīng)答的獨(dú)立危險(xiǎn)因素是存在中重度界面性肝炎表現(xiàn)。Heurgué等[13]指出AIH-PBC重疊綜合征免疫抑制劑和熊去氧膽酸聯(lián)合治療是最有效的治療方法，該方案在本例中療效滿意。

總結(jié)本例經(jīng)驗(yàn)，對(duì)于出現(xiàn)急性肝炎臨床表現(xiàn)的患者也不能忽視自身免疫肝病抗體譜的監(jiān)測(cè)，尤其是反復(fù)肝功能異常者，當(dāng)出現(xiàn)部分生化學(xué)無(wú)法達(dá)到自身免疫性肝病診斷評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，可完善肝穿刺活檢證實(shí)；抗-HAV-IgM低滴度表現(xiàn)時(shí)需反復(fù)復(fù)查或聯(lián)合HAV RNA檢測(cè)，這樣利于識(shí)別抗-HAV-IgM假陽(yáng)性；PBC患者出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶或膽紅素顯著升高，需要考慮合并AIH。

化理學(xué)聲明：本例報(bào)告已獲得患者知情同意。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：何艷莎、饒春燕負(fù)責(zé)課題設(shè)計(jì)，資料分析，撰寫論文；何艷莎參與收集數(shù)據(jù)，修改論文；宋翊、陳新瑜、劉華寶負(fù)責(zé)擬定寫作思路，指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。