王 騰， 朱伊靜， 趙守松

蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院 感染性疾病科， 安徽 蚌埠 233000

肝性腦病(hepatic encephalopathy，HE)是肝硬化并發(fā)癥中一種以神經(jīng)精神異常為主要表現(xiàn)的綜合征。輕微HE(MHE)是HE的早期階段，患者無明顯臨床癥狀，難以被覺察到有異常的人格或行為變化，且神經(jīng)系統(tǒng)體征正常，只能依靠較為復(fù)雜、耗時的神經(jīng)心理學(xué)測試診斷[1]。MHE將損害患者的日常生活能力，易進展為顯性HE，增加再次入院和死亡的概率[2]。本研究旨在采用HE心理學(xué)評分(psychometric hepatic encephalopathy score, PHES)中的數(shù)字連接試驗 A(number connection test，NCT-A)、數(shù)字符號試驗(digit symbol test，DST)及動物命名試驗(animal naming test，ANT)對肝硬化患者進行MHE篩查，同時行斯特魯普(Stroop)測試，探討Stroop測試對MHE的診斷價值。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2020年8月—2021年3月于本院感染性疾病科住院治療的肝硬化患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡18～65歲；(2)肝硬化診斷符合2019年《肝硬化診治指南》[3]的診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)存在不可控制的影響認知功能的神經(jīng)系統(tǒng)疾病或精神疾?。?2)過去1個月內(nèi)曾服用催眠、鎮(zhèn)靜等精神類藥物；(3)過去1個月內(nèi)有飲酒史；(4)有視力障礙或者色盲。

1.2 研究方法 所有肝硬化患者均行NCT-A、DST、ANT及Stroop測試。NCT-A是將數(shù)字(1～25)隨機分布在紙上，要求受試者用筆將1～25按順序連接起來。DST是在隨機分布的數(shù)字(1～9)下面填寫相對應(yīng)的符號，受試者先在練習(xí)測試中熟悉數(shù)字和符號，然后在90 s內(nèi)完成測試，最后計算總得分[4]。ANT是要求受試者在1 min內(nèi)說出盡可能多的動物的名字，最后統(tǒng)計所說出的總數(shù)(排除錯誤和重復(fù)結(jié)果)[5]。Stroop測試是一項精神運動速度和認知靈活性的測試。根據(jù)顏色和字符的刺激是否一致將測試分為“Off”和“On”兩個部分。相較于“Off”部分，“On”部分更有挑戰(zhàn)性，難度更大，要求受試者準(zhǔn)確選出所呈現(xiàn)的漢字的顏色，而不是漢字本身所代表的顏色。例如，“綠”以藍色所表示，正確的反應(yīng)是藍色，而不是綠色。Stroop測試的結(jié)果為完成“Off”及“On” 兩個部分的總時長[6]。每個肝硬化患者將連續(xù)完成以上測試。NCT-A、DST及ANT均陽性即可診斷為MHE。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 共納入肝硬化患者96例，其中男85例，女性11例；年齡27～65歲，平均(48.07±9.25)歲。平均受教育年限(7.18±2.56)年；Child-Pugh A級35例，B級37例，C級24例；乙型肝炎肝硬化(包含乙型肝炎合并酒精性肝硬化、藥物性肝硬化)患者84例，酒精性肝硬化5例，其他病因7例。NCT-A、DST及ANT陽性確診MHE患病率為30.21%(29/96)，MHE患者與無MHE患者的一般資料比較詳見表1。Child-Pugh A級患者MHE患病率為28.57%，B級為27.03%，C級為37.50%，3組間患病率無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。

2.2 Stroop測試、NCT-A、DST和ANT對MHE的診斷價值 繪制ROC曲線，Stroop測試Off+On時長診斷MHE時的截斷值為212.49 s，AUC為0.845，敏感度為93.10%，特異度為64.20%。各項測試ROC曲線結(jié)果詳見圖1、表2。

表1 MHE患者與無MHE患者一般資料比較Table 1 Comparison of general data between patients with MHE and without MHE

表2 Stroop測試、NCT-A、DST和ANT對MHE診斷的 ROC曲線結(jié)果Table 2 ROC curve results of Stroop test, NCT-A, DST andANT for MHE diagnosis

圖1 Stroop測試、NCT-A、DST和ANT用于肝硬化MHE 診斷的ROC曲線

2.3 Stroop測試與NCT-A、DST、ANT的相關(guān)性 Pearson相關(guān)系數(shù)分析結(jié)果顯示，Stroop測試結(jié)果中的On+Off時長、On時長與NCT-A呈中等相關(guān)(r值分別為0.580、0.590，P值均<0.01)，Off時長與NCT-A呈強相關(guān)(r=0.620，P<0.01)；On+Off時長、On時長、Off時長與DST均呈強相關(guān)(r值分別為-0.650、-0.650、0.630，P值均<0.01)。

3 討論

MHE會降低肝硬化患者的生活及睡眠質(zhì)量[7]。有研究[8]采用生物力學(xué)工具評估肝硬化患者的運動表現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)MHE患者在步態(tài)和平衡方面表現(xiàn)較差，可能導(dǎo)致較高的摔倒風(fēng)險。 2020年一項德國的調(diào)查[9]表明，僅26.70%的胃腸病科醫(yī)生對首次確診肝硬化患者行HE相關(guān)篩查，而53.70%的全科醫(yī)生甚至不了解MHE。

據(jù)統(tǒng)計[1]，肝硬化患者MHE患病率為30%～84%。2013年，我國一項涉及16家醫(yī)院的研究[10]將NCT-A、DST均異常作為MHE的診斷標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)果顯示，肝硬化患者MHE患病率為39.90%，且不同Child-Pugh分級的患者MHE患病率存在差異，Child-Pugh C級患者患病率最高。2018年《肝硬化肝性腦病診療指南》[1]建議在PHES的基礎(chǔ)上增加一項新的神經(jīng)心理學(xué)測試(ANT、姿勢控制及穩(wěn)定性測試、多感官整合測試)或相關(guān)輔助檢查陽性才能確診MHE。本研究即采用NCT、DST及ANT均陽性作為MHE診斷標(biāo)準(zhǔn)，在96例肝硬化患者中檢出MHE患病率為30.21%；但不同Child-Pugh分級患者MHE患病率未見統(tǒng)計學(xué)差異，考慮日后進一步擴大樣本量分析驗證。

MHE的早期診斷和及時干預(yù)可以改善其預(yù)后和生活質(zhì)量[1,10]，因此住院的肝硬化患者應(yīng)常規(guī)篩查MHE。目前診斷MHE的方法主要是PHES，包含NCT-A、NCT-B、DST、軌跡描繪試驗、系列打點試驗5個子測試。2018年《肝硬化肝性腦病診療指南》[1]將其作為診斷MHE的必備條件之一，但有報道[11]指出PHES測試不夠敏感，約40%被PHES診斷為無MHE的肝硬化患者在至少2次心理測量測試中失敗，表現(xiàn)出某些方面的神經(jīng)功能缺損。并且，PHES易受年齡及教育程度的影響，需要專家解釋。

Stroop測試是一種可在床邊進行的、無需專業(yè)設(shè)備、結(jié)果易讀的計算機化的心理學(xué)測試手段，具有良好的重測信度，且不同設(shè)備類型(智能手機或平板電腦)對測試結(jié)果均無影響[11]。一項針對65歲以上人群的多中心研究[12]驗證了Stroop測試對診斷老年肝硬化患者MHE具有高敏感度，對年齡、性別和教育程度調(diào)整后可檢測出受試者的認知障礙。本研究證實，以Stroop測試Off+On時長>212.49 s診斷MHE時，AUC為0.845，敏感度為93.10%，特異度為64.20%。進一步分析顯示，Stroop測試與金標(biāo)準(zhǔn)PHES中的DST呈強相關(guān)性。既往研究[13]也發(fā)現(xiàn)Stroop測試的特異度較低(59.30%)，研究人員嘗試聯(lián)合診斷方案發(fā)現(xiàn)，將Stroop測試陽性及NCT-A或系列打點試驗陽性作為診斷標(biāo)準(zhǔn)時，敏感度提升至81.00%，特異度為91.90%。

ANT作為一種語義流利性測試，被Campagna等[5]研究證實是臨床檢測肝硬化患者MHE的快速工具。但一項德國研究[14]指出，采用前述研究的診斷標(biāo)準(zhǔn)，ANT對MHE的診斷能力很低。我國也有研究[15]指出，采用ANT診斷MHE時需要校正年齡以及受教育時間。

綜上所述，MHE的診斷方法大多基于PHES，然而PHES耗時長，測試結(jié)果需要專業(yè)人員的解釋，且教育年限較低的患者不易接受，因此亟需一項臨床更加易于操作的測試開展MHE篩查。在國外，Stroop測試和ANT已開展了大量研究，被證實是診斷MHE的簡便可靠工具。目前，亟需建立一個基于我國患者病情和基本情況的Stroop測試診斷標(biāo)準(zhǔn)，以簡化MHE篩查過程，使更多肝硬化患者獲益。

倫理學(xué)聲明：本研究方案于2021年2月1日經(jīng)由蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院倫理委員會審批，批號：2021KY006。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會成員、受試者監(jiān)護人以及與公開研究成果有關(guān)的利益沖突。

作者貢獻聲明：王騰負責(zé)設(shè)計研究方案，設(shè)計論文框架，統(tǒng)計分析，撰寫論文；朱伊靜負責(zé)實施研究過程，采集整理數(shù)據(jù)；趙守松負責(zé)提出研究選題，修訂論文，確定研究方案并提供指導(dǎo)性支持。