白一彤， 林連捷， 裴冬梅

中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院 a.全科醫(yī)學(xué)科, b.消化內(nèi)科, 沈陽 110004

研究發(fā)現(xiàn)，全球約有25.24%的人群患有非酒精性脂肪肝，以中東和南美的患病率最高[1]。脂肪肝進一步發(fā)展可導(dǎo)致肝纖維化甚至肝硬化，給患者帶來極大的痛苦和經(jīng)濟負擔(dān)。2020年4月，國際脂肪肝專家小組發(fā)表共識[2]，正式采用“代謝相關(guān)脂肪性肝病(metabolic associated fatty liver disease，MAFLD)”取代“非酒精性脂肪性肝病”。新的概念基于超重/肥胖、2型糖尿病或代謝紊亂的證據(jù)之一，同時具備組織學(xué)、影像學(xué)或血液生物標(biāo)志物證據(jù)。如何監(jiān)測脂肪肝的進展，盡早識別肝纖維化是近年來研究的熱點。研究[3-4]表明，當(dāng)脂肪變性<20%或BMI指數(shù)>40 kg/m2時，超聲的診斷性能不佳。目前多數(shù)醫(yī)療機構(gòu)通過CT檢測肝臟密度，用以診斷脂肪肝及肝硬化，然而CT具有輻射性，不宜用于監(jiān)測脂肪肝的進展。而肝組織活檢作為一種有創(chuàng)檢測，在臨床中應(yīng)用有限，于是人們越來越傾向于采用無創(chuàng)模型來預(yù)測肝病的進展[5]。RPR指數(shù)是紅細胞分布寬度(RDW) 與血小板計數(shù)(PLT) 的比值，早在2003年被應(yīng)用于慢性乙型肝炎進展為肝纖維化的評估[6], 研究發(fā)現(xiàn)，隨著慢性乙型肝炎肝纖維化的加重，RPR指數(shù)逐漸增高。近年來更有研究[7]指出，RPR指數(shù)在識別自身免疫性肝炎進展為肝纖維化方面具有較高的敏感度和特異度。然而，RPR指數(shù)對單純脂肪肝及其相關(guān)肝硬化的研究有限，本研究擬通過對不同程度肝脂肪變時RPR指數(shù)的比較以及對比臨床常用無創(chuàng)模型預(yù)警肝硬化的診斷效能，希望為脂肪肝患者病情進展的監(jiān)測提供有利的科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取本院2019年1月—2020年6月收治的MAFLD患者192例(A組)、MAFLD相關(guān)肝硬化患者210例(B組)，以及同時期于本院體檢中心健康體檢的人群206例(C組)。MAFLD納入標(biāo)準(zhǔn)符合國際脂肪肝專家小組發(fā)布的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]。排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡<18歲或>65歲；患有心臟、腦、腎臟、血管、肺等其他系統(tǒng)嚴(yán)重性疾?。缓喜⒏嗡ソ?、上消化道大出血、肝性腦病、肝腎綜合征等嚴(yán)重并發(fā)癥；患有惡性腫瘤者。此外，本研究旨在分析RPR指數(shù)對評價單純性脂肪肝嚴(yán)重程度及其對脂肪肝相關(guān)肝硬化的預(yù)測價值，遂納入研究對象排除其他肝病，如慢性肝炎、自身免疫性肝病、肝豆?fàn)詈俗冃缘取?/p>

1.2 指標(biāo)檢測 研究對象均測量身高(m)、體質(zhì)量(kg)、腰圍(cm)，并于晨起6∶00空腹采血，應(yīng)用全自動血細胞分析儀(日本希森美康XT-2000i)檢測WBC、RDW-SD、PLT；應(yīng)用全自動生化分析儀(日立7600)檢測Alb、ALT、AST、DBil、CREA、BUN、空腹血糖、CRP等；同時應(yīng)用64層螺旋CT對脂肪肝進行分度：當(dāng)肝/脾CT比值≥0.7診斷為輕度脂肪肝，比值0.5～0.7為中度脂肪肝，比值≤0.5為重度脂肪肝。

1.3 觀察指標(biāo) 比較三組研究對象的一般資料、血常規(guī)、血生化等指標(biāo)，并計算BMI。RPR指數(shù)=RDW-SD(fL)/PLT(×109/L)；APRI指數(shù)=AST/正常值上限×100/PLT；FIB-4指數(shù)=(年齡×AST)/(PLT×ALT)。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 本研究共納入608例研究對象，男315例(51.8%)。3組間兩兩比較，RDW-SD、Alb、CREA以及BMI差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P值均<0.05)；A組與B組比較，WBC、PLT、ALT、AST、DBil以及BUN差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P值均<0.05)，而與C組比較，上述指標(biāo)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P值均>0.05)；A組分別與B組、C組比較，腰圍、空腹血糖均有統(tǒng)計學(xué)意義(P值均<0.001)(表1)。

2.2 無創(chuàng)模型組間比較 3組間兩兩比較，RPR、APRI指數(shù)差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P值均<0.001)；而FIB-4指數(shù)在A組與B組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)，在A組與C組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)(表2)。

2.3 不同分度MAFLD患者RPR指數(shù)比較 按CT診斷標(biāo)準(zhǔn)將MAFLD組分為輕度、中度、重度3組，針對RPR指數(shù)對3組患者進行兩兩比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P值均<0.05)(表3)。

2.4 RDW-SD、PLT、RPR指數(shù)對脂肪肝相關(guān)肝硬化的預(yù)測價值 RPR指數(shù)對肝硬化的預(yù)測價值明顯高于單個變量，RDW-SD、PLT、RPR診斷肝硬化的AUC分別為0.833(敏感度：79.17%，特異度：77.17%)、0.799(敏感度：76.92%，特異度：75.24%)、0.932(敏感度：83.97%，特異度：97.43%)(表4，圖1)。

2.5 無創(chuàng)模型對診斷脂肪肝相關(guān)肝硬化的效能比較 針對3種無創(chuàng)模型診斷肝硬化進行ROC曲線分析，結(jié)果表明RPR指數(shù)對肝硬化具有較好的診斷效能。RPR、APRI、FIB-4指數(shù)診斷肝硬化的AUC分別為0.932(敏感度：83.97%，特異度：97.43%)、0.815(敏感度：71.47%、特異度：82.32%)、0.877(敏感度：81.09%、特異度:83.60%)(表5、圖2)。

表3 輕、中、重度MAFLD患者RPR指數(shù)比較Table 3 Comparison of RPR index among mild, moderate and severe MAFLD patients

圖1 RDW-SD、PLT、RPR指數(shù)預(yù)測脂肪肝相關(guān)肝硬化的ROC曲線

圖2 3種無創(chuàng)模型預(yù)測脂肪肝相關(guān)肝硬化的ROC曲線

表1 納入患者的臨床數(shù)據(jù)比較Table 1 Comparison of clinical data of patients

表2 MAFLD組、肝硬化組及健康組3種無創(chuàng)模型參數(shù)比較Table 2 Comparison of parameters of three non-invasive models among MAFLD group, cirrhosis group and healthy group

表4 RDW-SD、PLT、RPR指數(shù)診斷肝硬化效能分析Table 4 Efficiency analysis of RDW-SD, PLT and RPR indexes in diagnosing liver cirrhosis

表5 3種無創(chuàng)診斷模型診斷肝硬化效能分析Table 5 Three efficacy analysis of non-invasive diagnostic models in the diagnosis of liver cirrhosis

3 討論

隨著我國經(jīng)濟的發(fā)展，人們的生活方式有了很大改變，高脂高糖的飲食結(jié)構(gòu)、日均運動量的減少均為脂肪肝埋下伏筆。研究[8]表明，脂肪肝不僅可以進展為肝纖維化、肝硬化，還可能影響全身多個臟器，例如心腦血管、腎臟、內(nèi)分泌、婦科等。因此，嚴(yán)密監(jiān)測脂肪肝的進展對改善患者預(yù)后具有重要的臨床意義。

肥胖是脂肪肝發(fā)病的主要危險因素，研究[9]發(fā)現(xiàn)，腹型肥胖對脂肪肝的致病作用獨立于全身性肥胖，并且腹型肥胖與高TG血癥對脂肪肝的發(fā)病存在交互作用[10]。本研究通過測量腰圍并進行分析對比，發(fā)現(xiàn)MAFLD組較肝硬化組及健康組均顯著增高，進一步說明了腹型肥胖對預(yù)警脂肪肝具有重要的臨床價值。

RPR指數(shù)作為無創(chuàng)模型近年來被應(yīng)用于多個領(lǐng)域。Cetinkaya等[11]研究發(fā)現(xiàn)，RPR對于預(yù)測急性胰腺炎的病死率具有一定的臨床價值。Pusuroglu等[12]認(rèn)為RPR可作為心血管疾病1年內(nèi)病死率的獨立預(yù)測因子。更有研究[13-14]發(fā)現(xiàn)，RPR在原發(fā)性膽管炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等疾病的嚴(yán)重程度及預(yù)后評估中均具有重要的臨床意義。本研究結(jié)果表明，肝硬化組RPR指數(shù)最高，MAFLD組次之，健康組最低。在MAFLD亞組比較中，隨著脂肪肝的加重，RPR指數(shù)隨之增高。結(jié)合脂肪肝進展的病理過程，進一步證實了RPR指數(shù)與肝纖維化密切相關(guān)。RPR指數(shù)之所以具有較高的敏感度及特異度，考慮可能與RDW和PLT性質(zhì)有關(guān)[15]。RDW[16-17]是反映紅細胞大小異質(zhì)性的指標(biāo)，與機體炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激等諸多病理生理過程相關(guān)，當(dāng)機體出現(xiàn)炎癥或應(yīng)激改變時，可使紅細胞變形，降低其流動性、可塑性，表現(xiàn)為RDW增高。呂輝等[18]研究發(fā)現(xiàn)，非酒精性脂肪性肝炎RDW高于單純性脂肪肝。李月等[19]研究發(fā)現(xiàn)，隨著慢性乙型肝炎進展為肝癌，RDW逐漸變寬，均證實了上述觀點。而PLT不僅反映機體的止血功能，還參與了肝臟損傷的炎癥反應(yīng)過程，Malehmir等[20]研究發(fā)現(xiàn)，PLT是非酒精性脂肪性肝炎早期第一個浸潤肝臟的非駐留細胞，并認(rèn)為PLT的浸潤時間與非酒精性脂肪性肝炎的形態(tài)學(xué)證據(jù)(包括脂肪變性、肝細胞腫脹和血竇直徑縮小)相關(guān)，非酒精性脂肪性肝炎時期PLT增高，隨著肝纖維化加重，PLT逐漸降低。

綜上所述，RDW與PLT均與脂肪肝的進展密切相關(guān)，而二者比值RPR指數(shù)的臨床價值有待更深入的研究，接下來擬進一步探討RPR指數(shù)對脂肪肝相關(guān)肝硬化不同病理階段的預(yù)測價值，希望為早期預(yù)警肝硬化，改善患者預(yù)后提供有利的科學(xué)依據(jù)。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會成員、受試者監(jiān)護人以及與公開研究成果有關(guān)的利益沖突。

作者貢獻聲明：白一彤負責(zé)研究設(shè)計，數(shù)據(jù)收集，資料分析，撰寫論文；白一彤、林連捷、裴冬梅參與文章的修改并最后定稿。