白一彤， 林連捷， 裴冬梅

中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院 a.全科醫(yī)學(xué)科, b.消化內(nèi)科, 沈陽 110004

研究發(fā)現(xiàn)，全球約有25.24%的人群患有非酒精性脂肪肝，以中東和南美的患病率最高[1]。脂肪肝進(jìn)一步發(fā)展可導(dǎo)致肝纖維化甚至肝硬化，給患者帶來極大的痛苦和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。2020年4月，國際脂肪肝專家小組發(fā)表共識[2]，正式采用“代謝相關(guān)脂肪性肝病(metabolic associated fatty liver disease，MAFLD)”取代“非酒精性脂肪性肝病”。新的概念基于超重/肥胖、2型糖尿病或代謝紊亂的證據(jù)之一，同時(shí)具備組織學(xué)、影像學(xué)或血液生物標(biāo)志物證據(jù)。如何監(jiān)測脂肪肝的進(jìn)展，盡早識別肝纖維化是近年來研究的熱點(diǎn)。研究[3-4]表明，當(dāng)脂肪變性<20%或BMI指數(shù)>40 kg/m2時(shí)，超聲的診斷性能不佳。目前多數(shù)醫(yī)療機(jī)構(gòu)通過CT檢測肝臟密度，用以診斷脂肪肝及肝硬化，然而CT具有輻射性，不宜用于監(jiān)測脂肪肝的進(jìn)展。而肝組織活檢作為一種有創(chuàng)檢測，在臨床中應(yīng)用有限，于是人們越來越傾向于采用無創(chuàng)模型來預(yù)測肝病的進(jìn)展[5]。RPR指數(shù)是紅細(xì)胞分布寬度(RDW) 與血小板計(jì)數(shù)(PLT) 的比值，早在2003年被應(yīng)用于慢性乙型肝炎進(jìn)展為肝纖維化的評估[6], 研究發(fā)現(xiàn)，隨著慢性乙型肝炎肝纖維化的加重，RPR指數(shù)逐漸增高。近年來更有研究[7]指出，RPR指數(shù)在識別自身免疫性肝炎進(jìn)展為肝纖維化方面具有較高的敏感度和特異度。然而，RPR指數(shù)對單純脂肪肝及其相關(guān)肝硬化的研究有限，本研究擬通過對不同程度肝脂肪變時(shí)RPR指數(shù)的比較以及對比臨床常用無創(chuàng)模型預(yù)警肝硬化的診斷效能，希望為脂肪肝患者病情進(jìn)展的監(jiān)測提供有利的科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取本院2019年1月—2020年6月收治的MAFLD患者192例(A組)、MAFLD相關(guān)肝硬化患者210例(B組)，以及同時(shí)期于本院體檢中心健康體檢的人群206例(C組)。MAFLD納入標(biāo)準(zhǔn)符合國際脂肪肝專家小組發(fā)布的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]。排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡<18歲或>65歲；患有心臟、腦、腎臟、血管、肺等其他系統(tǒng)嚴(yán)重性疾??；合并肝衰竭、上消化道大出血、肝性腦病、肝腎綜合征等嚴(yán)重并發(fā)癥；患有惡性腫瘤者。此外，本研究旨在分析RPR指數(shù)對評價(jià)單純性脂肪肝嚴(yán)重程度及其對脂肪肝相關(guān)肝硬化的預(yù)測價(jià)值，遂納入研究對象排除其他肝病，如慢性肝炎、自身免疫性肝病、肝豆?fàn)詈俗冃缘取?/p>

1.2 指標(biāo)檢測 研究對象均測量身高(m)、體質(zhì)量(kg)、腰圍(cm)，并于晨起6∶00空腹采血，應(yīng)用全自動血細(xì)胞分析儀(日本希森美康XT-2000i)檢測WBC、RDW-SD、PLT；應(yīng)用全自動生化分析儀(日立7600)檢測Alb、ALT、AST、DBil、CREA、BUN、空腹血糖、CRP等；同時(shí)應(yīng)用64層螺旋CT對脂肪肝進(jìn)行分度：當(dāng)肝/脾CT比值≥0.7診斷為輕度脂肪肝，比值0.5～0.7為中度脂肪肝，比值≤0.5為重度脂肪肝。

1.3 觀察指標(biāo) 比較三組研究對象的一般資料、血常規(guī)、血生化等指標(biāo)，并計(jì)算BMI。RPR指數(shù)=RDW-SD(fL)/PLT(×109/L)；APRI指數(shù)=AST/正常值上限×100/PLT；FIB-4指數(shù)=(年齡×AST)/(PLT×ALT)。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 本研究共納入608例研究對象，男315例(51.8%)。3組間兩兩比較，RDW-SD、Alb、CREA以及BMI差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05)；A組與B組比較，WBC、PLT、ALT、AST、DBil以及BUN差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05)，而與C組比較，上述指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)；A組分別與B組、C組比較，腰圍、空腹血糖均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.001)(表1)。

2.2 無創(chuàng)模型組間比較 3組間兩兩比較，RPR、APRI指數(shù)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.001)；而FIB-4指數(shù)在A組與B組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，在A組與C組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表2)。

2.3 不同分度MAFLD患者RPR指數(shù)比較 按CT診斷標(biāo)準(zhǔn)將MAFLD組分為輕度、中度、重度3組，針對RPR指數(shù)對3組患者進(jìn)行兩兩比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05)(表3)。

2.4 RDW-SD、PLT、RPR指數(shù)對脂肪肝相關(guān)肝硬化的預(yù)測價(jià)值 RPR指數(shù)對肝硬化的預(yù)測價(jià)值明顯高于單個(gè)變量，RDW-SD、PLT、RPR診斷肝硬化的AUC分別為0.833(敏感度：79.17%，特異度：77.17%)、0.799(敏感度：76.92%，特異度：75.24%)、0.932(敏感度：83.97%，特異度：97.43%)(表4，圖1)。

2.5 無創(chuàng)模型對診斷脂肪肝相關(guān)肝硬化的效能比較 針對3種無創(chuàng)模型診斷肝硬化進(jìn)行ROC曲線分析，結(jié)果表明RPR指數(shù)對肝硬化具有較好的診斷效能。RPR、APRI、FIB-4指數(shù)診斷肝硬化的AUC分別為0.932(敏感度：83.97%，特異度：97.43%)、0.815(敏感度：71.47%、特異度：82.32%)、0.877(敏感度：81.09%、特異度:83.60%)(表5、圖2)。

表3 輕、中、重度MAFLD患者RPR指數(shù)比較Table 3 Comparison of RPR index among mild, moderate and severe MAFLD patients

圖1 RDW-SD、PLT、RPR指數(shù)預(yù)測脂肪肝相關(guān)肝硬化的ROC曲線

圖2 3種無創(chuàng)模型預(yù)測脂肪肝相關(guān)肝硬化的ROC曲線

表1 納入患者的臨床數(shù)據(jù)比較Table 1 Comparison of clinical data of patients

表2 MAFLD組、肝硬化組及健康組3種無創(chuàng)模型參數(shù)比較Table 2 Comparison of parameters of three non-invasive models among MAFLD group, cirrhosis group and healthy group

表4 RDW-SD、PLT、RPR指數(shù)診斷肝硬化效能分析Table 4 Efficiency analysis of RDW-SD, PLT and RPR indexes in diagnosing liver cirrhosis

表5 3種無創(chuàng)診斷模型診斷肝硬化效能分析Table 5 Three efficacy analysis of non-invasive diagnostic models in the diagnosis of liver cirrhosis

3 討論

隨著我國經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，人們的生活方式有了很大改變，高脂高糖的飲食結(jié)構(gòu)、日均運(yùn)動量的減少均為脂肪肝埋下伏筆。研究[8]表明，脂肪肝不僅可以進(jìn)展為肝纖維化、肝硬化，還可能影響全身多個(gè)臟器，例如心腦血管、腎臟、內(nèi)分泌、婦科等。因此，嚴(yán)密監(jiān)測脂肪肝的進(jìn)展對改善患者預(yù)后具有重要的臨床意義。

肥胖是脂肪肝發(fā)病的主要危險(xiǎn)因素，研究[9]發(fā)現(xiàn)，腹型肥胖對脂肪肝的致病作用獨(dú)立于全身性肥胖，并且腹型肥胖與高TG血癥對脂肪肝的發(fā)病存在交互作用[10]。本研究通過測量腰圍并進(jìn)行分析對比，發(fā)現(xiàn)MAFLD組較肝硬化組及健康組均顯著增高，進(jìn)一步說明了腹型肥胖對預(yù)警脂肪肝具有重要的臨床價(jià)值。

RPR指數(shù)作為無創(chuàng)模型近年來被應(yīng)用于多個(gè)領(lǐng)域。Cetinkaya等[11]研究發(fā)現(xiàn)，RPR對于預(yù)測急性胰腺炎的病死率具有一定的臨床價(jià)值。Pusuroglu等[12]認(rèn)為RPR可作為心血管疾病1年內(nèi)病死率的獨(dú)立預(yù)測因子。更有研究[13-14]發(fā)現(xiàn)，RPR在原發(fā)性膽管炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等疾病的嚴(yán)重程度及預(yù)后評估中均具有重要的臨床意義。本研究結(jié)果表明，肝硬化組RPR指數(shù)最高，MAFLD組次之，健康組最低。在MAFLD亞組比較中，隨著脂肪肝的加重，RPR指數(shù)隨之增高。結(jié)合脂肪肝進(jìn)展的病理過程，進(jìn)一步證實(shí)了RPR指數(shù)與肝纖維化密切相關(guān)。RPR指數(shù)之所以具有較高的敏感度及特異度，考慮可能與RDW和PLT性質(zhì)有關(guān)[15]。RDW[16-17]是反映紅細(xì)胞大小異質(zhì)性的指標(biāo)，與機(jī)體炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激等諸多病理生理過程相關(guān)，當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)炎癥或應(yīng)激改變時(shí)，可使紅細(xì)胞變形，降低其流動性、可塑性，表現(xiàn)為RDW增高。呂輝等[18]研究發(fā)現(xiàn)，非酒精性脂肪性肝炎RDW高于單純性脂肪肝。李月等[19]研究發(fā)現(xiàn)，隨著慢性乙型肝炎進(jìn)展為肝癌，RDW逐漸變寬，均證實(shí)了上述觀點(diǎn)。而PLT不僅反映機(jī)體的止血功能，還參與了肝臟損傷的炎癥反應(yīng)過程，Malehmir等[20]研究發(fā)現(xiàn)，PLT是非酒精性脂肪性肝炎早期第一個(gè)浸潤肝臟的非駐留細(xì)胞，并認(rèn)為PLT的浸潤時(shí)間與非酒精性脂肪性肝炎的形態(tài)學(xué)證據(jù)(包括脂肪變性、肝細(xì)胞腫脹和血竇直徑縮小)相關(guān)，非酒精性脂肪性肝炎時(shí)期PLT增高，隨著肝纖維化加重，PLT逐漸降低。

綜上所述，RDW與PLT均與脂肪肝的進(jìn)展密切相關(guān)，而二者比值RPR指數(shù)的臨床價(jià)值有待更深入的研究，接下來擬進(jìn)一步探討RPR指數(shù)對脂肪肝相關(guān)肝硬化不同病理階段的預(yù)測價(jià)值，希望為早期預(yù)警肝硬化，改善患者預(yù)后提供有利的科學(xué)依據(jù)。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會成員、受試者監(jiān)護(hù)人以及與公開研究成果有關(guān)的利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：白一彤負(fù)責(zé)研究設(shè)計(jì)，數(shù)據(jù)收集，資料分析，撰寫論文；白一彤、林連捷、裴冬梅參與文章的修改并最后定稿。