黃櫻碩， 魏 巍， 佟小非， 孫亞朦， 張健雄， 董瑞華， 賈繼東， 尤 紅

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院 a.研究型病房， b.臨床流行病學(xué)與循證醫(yī)學(xué)研究室， c.肝病中心，d.肝硬化轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)北京市重點(diǎn)實驗室， e.國家消化系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心， 北京100050

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一種與胰島素抵抗和遺傳易感密切相關(guān)的代謝應(yīng)激性肝損傷，疾病譜包括非酒精性肝脂肪變、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝硬化和肝細(xì)胞癌[1]。NAFLD和NASH已成為全球慢性肝病的最主要病因[2]。除了增加心血管疾病風(fēng)險，NAFLD/NASH也是肝硬化、肝細(xì)胞癌和肝移植的主要病因之一[3]。已經(jīng)有治療NASH的多種新藥臨床試驗處于早期臨床研究階段，但到目前為止，很多被寄予厚望的藥物在2期和3期未達(dá)到預(yù)期的療效終點(diǎn)，因此從NASH新藥治療的臨床研發(fā)和臨床試驗的實施仍然面臨巨大挑戰(zhàn)。

目前NASH新藥治療的主要治療靶點(diǎn)包括：法尼酯X受體(farnesoid X receptor，F(xiàn)XR)、成纖維細(xì)胞生長因子(fibroblast growth factor，F(xiàn)GF)、過氧化物酶體增殖物激活受體(peroxisome proliferators-activated receptors，PPAR)、抗炎/抗纖維化以及以改善糖脂代謝為目標(biāo)的藥物等[4]。

為了規(guī)范NASH新藥研發(fā)和臨床試驗實施，更好地指導(dǎo)臨床實踐，2018年食品藥品監(jiān)督管理局(FDA) 發(fā)布了NASH伴肝纖維化治療藥物的研發(fā)指南草案[5]，2019年美國肝病學(xué)會和歐洲肝病學(xué)會發(fā)布了對NAFLD臨床試驗終點(diǎn)的聯(lián)合報告[6]，2019年我國食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了《非酒精性脂肪性肝炎治療藥物臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》[7]，對NASH新藥試驗進(jìn)行了詳細(xì)的規(guī)范和指導(dǎo)。

本研究對國內(nèi)外臨床試驗注冊網(wǎng)站上關(guān)于NASH新藥臨床試驗方案的篩選失敗和試驗失敗原因進(jìn)行系統(tǒng)分析，為今后NASH新藥臨床試驗設(shè)計、招募和實施等過程提供參考和依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 (1)檢索詞。以Nonalcoholic Steatohepatitis為主題詞檢索美國臨床試驗數(shù)據(jù)庫(www.clinicaltrial.gov)，以“非酒精性脂肪性肝炎”和“NASH”為主題詞檢索中國臨床試驗注冊中心(http://www.chictr.org.cn)以及國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心(http://www.cde.org.cn/)，檢索時間為建庫以來至2021年8月6日。(2)檢索條件。美國臨床試驗數(shù)據(jù)庫檢索狀態(tài)選擇包括：沒有招募、招募中、通過邀請納入、啟動未招募、暫停、終止、完成；年齡組包括：成人、老年人；性別選擇：全部；接受健康受試者；研究類型選擇干預(yù)試驗，研究分期包括：早期1期、1期、2期和3期。中國臨床試驗注冊中心限定干預(yù)性試驗；國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心不限定檢索條件。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)研究類型：干預(yù)性試驗；(2)研究對象：確診為非肝硬化性非酒精性脂肪性肝炎的患者；(3)干預(yù)措施：NASH的新藥，可合并肝纖維化，不伴代償性/失代償性肝硬化；(4)試驗狀態(tài)：尚未招募、招募中、通過邀請納入、啟動但未招募、暫停、終止、完成。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)試驗分期：Ⅳ期臨床試驗；(2)試驗狀態(tài)：已撤銷、狀態(tài)未明；(3)研究對象：僅診斷為NAFLD但未診斷為NASH的患者，其他代謝疾病如肥胖、糖尿病、心血管疾病患者，合并其他肝病或病毒感染(如乙型肝炎、丙型肝炎、丁型肝炎、HIV感染等)、合并代償性/失代償性肝硬化、合并肝功能異常(無論程度)，兒童、青少年等非成人患者(<18歲)；(4)干預(yù)措施：非NASH治療新藥，如不飽和脂肪酸、魚油、維生素D、食物或其他營養(yǎng)素、干細(xì)胞、生活方式干預(yù)等；或不以改善NASH主要療效指標(biāo)作為評價標(biāo)準(zhǔn)，如以改善血脂或其他實驗室指標(biāo)作為主要評價指標(biāo)等。

1.4 資料提取 由2位研究者獨(dú)立查詢和提取資料，并進(jìn)行交叉核對，提取的信息包括：注冊名稱、官方名稱、注冊編號(NCT編號)、開始時間、試驗狀態(tài)(完成、終止、招募等)、試驗分期、單一干預(yù)或聯(lián)合干預(yù)、藥物名稱/藥物代號、試驗用藥物作用機(jī)制(可通過Clinicaltrial.gov以外的其他渠道查詢)、研究目的(安全性、耐受性、有效性、藥代動力學(xué)、藥效動力學(xué)等)、試驗設(shè)計包括是否隨機(jī)、是否盲法(包括開放標(biāo)簽、單盲、雙盲、三盲、四盲)、有無安慰劑對照、干預(yù)類型(平行試驗、序貫試驗、交叉試驗、單臂試驗)、是否適應(yīng)性設(shè)計、入組例數(shù)、主要入選標(biāo)準(zhǔn)(病理、影像學(xué)、臨床診斷、ALT、BMI限制范圍、有無體質(zhì)量變化的限制、主要結(jié)局評價指標(biāo)(安全性、耐受性、病理改變及間隔時間、影像學(xué)改變及間隔時間、ALT改變及間隔時間)類型、申辦方所在國家、是否單中心/多中心研究等。(3)由2位研究者獨(dú)立檢索及篩選文獻(xiàn)，意見不一致時進(jìn)行討論或參考第3位研究者的意見。

2 結(jié)果

2.1 注冊情況及基本情況分布 共檢索到符合上述條件的NASH相關(guān)注冊試驗共400項(美國臨床試驗數(shù)據(jù)庫354項，中國臨床試驗注冊中心21項，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心25項)，除外僅以NAFLD作為研究對象、合并肝纖維化、非NASH的其他代謝性疾病、合并其他病毒感染(如HCV、HIV感染)、不以NASH作為治療目標(biāo)、非藥物干預(yù)(營養(yǎng)成分/食物/其他生活方式)、合并肝腎損傷、藥物相互作用、物料平衡、兒童等情況，以及國內(nèi)外多中心針對同一藥物的分別注冊的試驗，共篩選出196項(圖1)。

2.2 試驗地域分布及完成情況 根據(jù)本研究的入排標(biāo)準(zhǔn)，最后納入的為196項。申辦方為中國(含臺灣地區(qū))企業(yè)共有38項，其他國家共158項，以美國最多，為105項。按照中心數(shù)量分組，包括多中心研究104項，單中心研究92項(圖2)。

試驗進(jìn)行狀態(tài)分布情況：啟動未招募25項，完成 97項，通過邀請入選 1項，招募過程中 53項，暫停3項，終止10項(終止原因包括安全事件、缺少預(yù)計療效、未達(dá)主要療效終點(diǎn)、根據(jù)衛(wèi)生部門意見、申辦方?jīng)Q定、實驗室異常值等)，狀態(tài)不明7項。詳見圖3。

圖1 篩選流程圖

圖2 申辦方公司所在國家的注冊試驗數(shù)量Figure 2 The number of clinical trials in different countries where sponsor companies located

圖4 注冊試驗數(shù)量隨年份分布情況Figure 4 Numbers of registered trials distributed by year

2.3 試驗時間分布情況(按照注冊時間或開始時間計算) 2000年以前沒有NASH注冊試驗，2001年—2005年共有9項，2006年—2010年共17項，2011年—2015年共32項，2016年—2020年共105項，2021年到篩選日為止33項，注冊數(shù)量呈遞增趨勢(圖4)。

2.4 NASH治療藥物機(jī)制類型和給藥類型 NASH治療藥物主要包括如下種類：FXR類16項(激動劑14項，受體抑制劑1項，受體配體1項)，F(xiàn)GF類14項(FGF受體抗體3項，F(xiàn)GF-21類似物8項，F(xiàn)GF-19類似物2項，F(xiàn)GF激動劑1項)，PPAR激動劑11項，胰高血糖素樣肽(glucagon-like peptide，GLP)-1類13項(激動劑9項，類似物4項)，胰島素增敏劑7項，激素類6項(睪酮類3項，糖皮質(zhì)激素類2項，雌激素類1項)，保肝藥5項(水飛薊素類3項，膽汁酸調(diào)節(jié)劑2項)，己酮可可堿類似物4項，趨化因子受體(chemokine receptor，CCR)拮抗劑4項，乙酰輔酶A(acetyl CoA carboxylase，ACC)抑制劑3項，脂肪酸合成酶抑制劑3項，胰島素3項，瘦素類似物3項，抗生素3項，大麻素受體抑制劑3項，降脂藥3項(依折麥布1項，考來維侖1項，阿托伐他汀1項)，鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(sodium-glucose-linked transporter，SGLT)抑制劑3項，頂端鈉離子依賴性膽酸轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑2項，酮己糖激酶抑制劑2項，氨基脲敏感性胺氧化酶抑制劑2項，其他46項[其中包括利尿劑1項，Toll樣受體4拮抗劑1項，甲狀腺激素受體β1(激動劑1項，磷酸二酯酶4抑制劑1項，RNA干擾(RNA interference，RNAi)類藥物1項]，各種中藥10項，未知30項(見圖5，僅列舉數(shù)量較多的靶點(diǎn)類型，數(shù)量較少的靶點(diǎn)類型合并為其他新藥機(jī)制)。比例最高的前4名依次為FXR類16項(8.16%)，F(xiàn)GF類14項(7.14%)，PPAR激動劑11項(5.61%)，GLP-1類13項(6.63%)。其中單藥給藥為180項(91.8%)，聯(lián)合給藥為16項(8.2%)。

2.5 NASH新藥臨床試驗的設(shè)計特點(diǎn) 按照是否隨機(jī)分為隨機(jī)試驗和非隨機(jī)試驗，其中非隨機(jī)試驗23項，隨機(jī)試驗173項；按照盲法分類包括開放標(biāo)簽35項、單盲6項、雙盲53項、三盲26項、四盲75項、未知1項，其中采用盲法為112項(57.1%)。163項試驗采用了安慰劑對照，2項涉及生活方式干預(yù)作為對照，3項陽性對照。

圖5 NASH新藥試驗的靶點(diǎn)類型Figure 5 Types of targets for NASH drug trials

根據(jù)干預(yù)模型分類，平行試驗159項，序貫試驗12項，單臂試驗18項，交叉試驗4項，未知3項。

根據(jù)是否新型試驗設(shè)計分類，常規(guī)設(shè)計有193項，適應(yīng)性設(shè)計有3項。

根據(jù)試驗評價目的分類，其中目的涉及安全性有145項，涉及耐受性77項，涉及效果138項，涉及藥代動力學(xué)/藥效動力學(xué)有62項(上述研究目的部分有重疊)。

2.6 NASH新藥試驗的主要入選標(biāo)準(zhǔn)

2.6.1 病理作為主要入選標(biāo)準(zhǔn) 以NASH作為受試對象的試驗中，病理作為主要入選標(biāo)準(zhǔn)共有125項，占全部試驗的63.8%，其中病理診斷NASH的有效時間范圍，接受病理有效時間分為3個月、6個月(含18～24周)、12個月(含1年、360 d、48周)、18個月、24個月、36個月，分別為3項、39項、21項、2項、7項、2項，另外有51項盡管有病理作為入選標(biāo)準(zhǔn)，但對病理結(jié)果的有效時間沒有規(guī)定；病理有效時間為6～12個月的臨床試驗數(shù)量最多(圖6)。對于病理評分，主要以NAS評分和NASH-CRN病理評分的分級為標(biāo)準(zhǔn)[8]，其中≥4分為35項，≥3分為6項，≥5分為2項，并且規(guī)定小葉炎癥和氣球樣變等不同維度均≥1分；按照NASH-CRN評分系統(tǒng)的分級，F(xiàn)2～F3為15項，F(xiàn)1～F3為12項，F(xiàn)1～F4為2項。

圖6 NASH新藥試驗病理評價診斷標(biāo)準(zhǔn)的有效時間Figure 6 Effective time of pathological assessment for NASH drug trials

2.6.2 影像學(xué)作為主要入選標(biāo)準(zhǔn) 以NASH作為受試對象的試驗中，影像作為入選標(biāo)準(zhǔn)共有66項，占全部試驗的33.7%，其中以MRI質(zhì)子密度脂肪分?jǐn)?shù)(proton density fat fraction，PDFF)作為入選標(biāo)準(zhǔn)有46項，定義為≥8%(含>8%和≥7%)有21項，≥10%(含>10%)有15項，≥5%(含>5%及≥5.5%)有5項，>15%有1項；對磁共振彈性成像(magnetic resonance elastography，MRE)有規(guī)定的有8項，范圍為2.5～3.63 kPa；以Fibroscan作為入選標(biāo)準(zhǔn)的有21項，受控衰減參數(shù)(CAP)>230～300 dB/m，肝臟瞬時彈性值/肝臟硬度值(LSM)為7～13 kPa。

2.6.3 臨床診斷作為主要入選標(biāo)準(zhǔn) 在非Ⅰ期研究中(包含Ⅰ～Ⅱ期)，以臨床診斷作為入選標(biāo)準(zhǔn)的有42項，占全部試驗的21.4%。其中對ALT范圍進(jìn)行規(guī)定的有22項。

2.6.4 對BMI和體質(zhì)量變化的規(guī)定 對BMI有范圍規(guī)定的有98項，其中34項僅對BMI低限進(jìn)行規(guī)定，10項僅對BMI高限進(jìn)行規(guī)定，54項同時對BMI的低限和高限進(jìn)行規(guī)定；BMI低限≤24 kg/m2有40項，25～28 kg/m2有40項，>28 kg/m2有8項；BMI高限≤28 kg/m2有13項，29～35 kg/m2有18項，>35 kg/m2有33項。對體質(zhì)量變化有限制規(guī)定的59項，其中增加或減少以≤5%為界有28項，10%有21項(含7%1項)，5 kg為界的2項，未規(guī)定7項；體質(zhì)量穩(wěn)定時間范圍≤3個月有19項，6個月有22項，12個月有6項，未規(guī)定有12項。

2.7 NASH新藥試驗的主要評價指標(biāo) 主要評價指標(biāo)與試驗分期有關(guān)，其中Ⅰ期主要以安全性、耐受性及藥代動力學(xué)參數(shù)為主要評價指標(biāo)，Ⅱ～Ⅲ期試驗除評價安全性，還評價有效性，NASH新藥試驗的有效性主要以病理、影像學(xué)的變化為主要指標(biāo)。在入選的全部試驗中，以安全性為主要評價指標(biāo)有120項，以耐受性為主要評價指標(biāo)有78項，藥代動力學(xué)指標(biāo)為主要評價指標(biāo)有19項。以病理學(xué)為主要評價指標(biāo)有62項，病理評價的有效時間≤6個月(含26周)、28～52周、72～120周對應(yīng)的試驗數(shù)量分別為14項、34項和13項，還有1項試驗未規(guī)定病理評價的有效時間。以影像學(xué)改變?yōu)橹饕u價指標(biāo)的試驗有40項，觀察時間為≤24周和28～52周分別有31項和6項，還有3項未規(guī)定觀察時間。以ALT改變作為主要觀察指標(biāo)的試驗有28項，觀察時間為≤24周和28～52周分別有20項和4項，其他4項未規(guī)定觀察時間。

3 討論

NASH新藥數(shù)量呈遞增趨勢，尤其是近5年，較前成倍增長，表明申辦方和研究者對NASH的認(rèn)識不斷深入，對NASH治療的需求也在增加，除了已完成的100項試驗，還有進(jìn)行中的近80項試驗。由于發(fā)展至肝硬化階段的NASH與非肝硬化性NASH在治療上有較大差異，因此本文在進(jìn)行分析時排除了肝硬化，僅納入非肝硬化性NASH。

根據(jù)申辦方的地區(qū)分布，仍以歐美國家為主，其中美國數(shù)量最多，在非歐美地區(qū)，中國的申辦方注冊試驗的數(shù)量最多，并且有多項1.1類新藥，還有部分為中藥。國內(nèi)注冊試驗數(shù)量近年來也有逐漸增加的趨勢。隨著中國加入國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會，NASH新藥發(fā)展速度也進(jìn)入了快車道。

NASH/NAFLD新藥治療以改善臨床結(jié)局、代謝結(jié)局、炎癥和纖維化等作為目標(biāo)，新藥設(shè)計的靶點(diǎn)主要包括改善代謝和胰島素抵抗、抗炎、抗纖維化等作用于NASH的不同機(jī)制[9]。數(shù)量最多的藥物涉及FXR類、FGF類以及PPAR激動劑、GLP類、CCR和ACC抑制劑等[9-10]，除了GLP類為新型降糖藥，還有傳統(tǒng)的降糖藥、降脂藥、激素類藥物也在開發(fā)關(guān)于NASH的新適應(yīng)證[4]。中國自主研發(fā)的NASH新藥仍以化學(xué)藥品為主，還有一部分中藥試驗。除了國外申辦方發(fā)起的國際多中心試驗在中國進(jìn)行注冊外，中國自主研發(fā)的NASH新藥的作用機(jī)制幾乎未公開，與國際NASH新藥的作用機(jī)制無法比較。

NASH新藥試驗以單藥治療為主，因為研究對象大部分為病理分級在F3以內(nèi)的人群，部分試驗涉及纖維化，少數(shù)試驗為聯(lián)合治療。聯(lián)合用藥也是近年來NASH新藥試驗發(fā)展的一個趨勢，如GLP-1類似物與ACC抑制劑、FXR激動劑的雙藥或三藥聯(lián)合，白三烯A4水解酶抑制劑與FXR激動劑的聯(lián)合，F(xiàn)XR激動劑與阿托伐他汀聯(lián)合，F(xiàn)XR激動劑與SGLT抑制劑聯(lián)合，F(xiàn)XR激動劑與趨化因子受體CCR2/5雙重拮抗劑聯(lián)合等。這些聯(lián)合方案以不同NASH治療的不同機(jī)制出發(fā)，通過抗炎、抗纖維化等效果聯(lián)合實現(xiàn)治療NASH的目的，這也是NASH新藥治療試驗設(shè)計的一種新模式和新思路。

NASH新藥試驗多為隨機(jī)、盲法、安慰劑對照的試驗設(shè)計，其中雙盲、三盲、四盲的比例最高，開放標(biāo)簽和單盲的試驗較少，從研究設(shè)計類型看，主要涉及平行試驗、序貫試驗、單臂試驗、交叉試驗這四種類型，其中平行試驗占大多數(shù)，是最常用的臨床試驗設(shè)計類型。由于NASH尚無公認(rèn)有效的治療藥物，目前一般以安慰劑作為陰性對照，少數(shù)以生活方式干預(yù)作為對照。大多數(shù)NASH新藥試驗處于早期探索階段，大多因為沒有達(dá)到預(yù)期終點(diǎn)而未能成功上市。盡管新型試驗設(shè)計有望減少研究成本，但由于NASH新藥試驗的結(jié)果具有較大的不確定性，總體而言現(xiàn)有的試驗仍以傳統(tǒng)設(shè)計為主。

NASH的診斷仍以病理作為金標(biāo)準(zhǔn)，但是隨著對NASH認(rèn)識的增加，以及臨床試驗數(shù)據(jù)的支持，MRI-PDFF、MRE、Fibroscan等無創(chuàng)影像學(xué)手段在相對早期階段的NASH試驗的地位逐漸提升[11]，而且作為金標(biāo)準(zhǔn)的病理診斷，可能存在較大的組間和組內(nèi)診斷差異[12]，但對于確證性試驗，病理仍作為最重要的入選和療效標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)美國FDA、美國肝病學(xué)會和歐洲肝病學(xué)會、我國食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的相關(guān)指導(dǎo)文件，可將病理、影像學(xué)、臨床表型診斷作為主要的入選標(biāo)準(zhǔn)。由于NASH可能受到生活方式、體質(zhì)量變化等的影響，病理狀態(tài)、評分和CRN-NASH分級也可能在一定時間內(nèi)發(fā)生變化，因此比較規(guī)范的NASH新藥試驗對病理有效時間和體質(zhì)量變化范圍及時間均做了明確的規(guī)定，占比最高的病理有效時間為6～12個月，但仍有較多試驗對病理的有效時間沒有做出明確規(guī)定。

目前主要以NAS評分作為NASH的主要病理評價標(biāo)準(zhǔn)[8]，NAS評分包含脂肪變性、小葉炎癥和氣球樣變?nèi)齻€維度，除了規(guī)定NAS評分外，還對每個維度的得分進(jìn)行限制，多數(shù)為小葉炎癥和氣球樣變的不同維度得分均≥1分，這樣NASH的病變較均衡。對既往病理有效時間的規(guī)定范圍與試驗分期有關(guān)。大部分試驗接受12個月以內(nèi)，以3～6個月為主。對于12個月以上的病理有效時間，或者為早期試驗，或者在入選標(biāo)準(zhǔn)中還結(jié)合了影像學(xué)標(biāo)準(zhǔn)、代謝狀態(tài)等更多限定條件。

對以降低脂變?yōu)橹委煱悬c(diǎn)的NASH新藥中，MRI-PDFF是一種比較好的無創(chuàng)影像學(xué)評價方式[13]，可以在一定程度上代替病理金標(biāo)準(zhǔn)，有研究[14]表明影像學(xué)與病理的一致性較好。目前MRI-PDFF診斷NASH的標(biāo)準(zhǔn)比較統(tǒng)一，多數(shù)認(rèn)可8%～10%的范圍，但MRI-PDFF也存在組間判斷差異較大的問題[15]。MRE受到儀器和人員的限制，開展和適用性受限，無法普遍實施。Fibroscan是近年來新發(fā)展的無創(chuàng)檢測手段[16]，但是受到檢查者的操作因素影響較大，并且注冊試驗中， CAP和LSM限定值的變化范圍也較大，可能需要更多對比數(shù)據(jù)支持。

雖然NASH與肥胖的關(guān)系較為密切，但是仍有部分瘦型NASH人群，一般來說，Ⅰ期試驗以健康受試者為主，對BMI多要求在正常范圍，而Ⅱ、Ⅲ期試驗納入多為NASH患者，因此BMI限定超重和肥胖患者的試驗數(shù)量較多，但是在試驗設(shè)計時不能忽略瘦型NASH這一特殊人群，可以適當(dāng)擴(kuò)大BMI的入選范圍，以病理及影像學(xué)的診斷為主。體質(zhì)量變化可能對NASH的新藥療效、觀察指標(biāo)等都有影響，也可能導(dǎo)致安慰劑效應(yīng)[17-18]。因此較多試驗的入選標(biāo)準(zhǔn)對體質(zhì)量變化進(jìn)行了規(guī)定，要求在篩選至基線期保持穩(wěn)定。

Ⅰ期試驗的受試對象為健康人，主要以安全性、耐受性和藥代動力學(xué)指標(biāo)為主要評價重點(diǎn)；對于Ⅱ期NASH新藥試驗的療效評價，以病理和影像學(xué)作為主要療效評價標(biāo)準(zhǔn)[11,19-20]。療效評價的病理觀察時間以半年至1年為主，而影像學(xué)的變化以半年內(nèi)為主。Ⅲ期試驗，大部分將病理組織學(xué)的改善作為替代終點(diǎn)[11]，因為NASH發(fā)展至肝硬化甚至出現(xiàn)死亡事件的時間較長，常規(guī)的Ⅲ期試驗可能較難觀察到臨床結(jié)局事件。部分觀察時間較長(如5年)可能納入了肝硬化、死亡等臨床終點(diǎn)事件。對于觀察指標(biāo)的時間范圍主要與試驗分期、研究目的等有關(guān)。

由于NASH新藥試驗的觀察時間較長，因此導(dǎo)致新藥研發(fā)周期較長；盡管很多新藥試驗將血清生化標(biāo)志物如細(xì)胞角蛋白18[9,20]或一些多項復(fù)合指標(biāo)的評分系統(tǒng)如增強(qiáng)的肝纖維化評分等[21]也作為評價指標(biāo)，但由于新藥作用機(jī)制的多種多樣，目前并無公認(rèn)統(tǒng)一的生化標(biāo)志物可供作為療效評價指標(biāo)。探索能夠早期診斷和評價NASH療效的指標(biāo)也是新藥試驗的研究方向之一。

綜上，國際NASH創(chuàng)新藥臨床試驗注冊量增長速度較快，近年來顯著增多，多處于早期階段，藥物作用機(jī)制多種多樣，入選標(biāo)準(zhǔn)和評價指標(biāo)差異較大，病理和影像學(xué)仍為主要的入選標(biāo)準(zhǔn)及療效評價指標(biāo)，聯(lián)合治療和納入代謝狀態(tài)作為復(fù)合指標(biāo)可能是是未來試驗設(shè)計的趨勢，但病理和影像指標(biāo)的具體值及觀察時間缺少統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。由于觀察時間的限制，臨床事件硬終點(diǎn)的支持證據(jù)相對較少，并且新型試驗設(shè)計較少。國內(nèi)注冊的NASH新藥臨床試驗盡管數(shù)量較少，但總體數(shù)量呈增長趨勢；相對化學(xué)類新藥，中藥注冊試驗數(shù)量較少。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會成員、受試者監(jiān)護(hù)人以及與公開研究成果有關(guān)的利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：尤紅、賈繼東負(fù)責(zé)選題及文章結(jié)構(gòu)設(shè)計；黃櫻碩、魏巍負(fù)責(zé)檢索數(shù)據(jù)庫、篩選文獻(xiàn)及提取資料；黃櫻碩、佟小非負(fù)責(zé)撰寫文章并修改；董瑞華、孫亞朦、張健雄負(fù)責(zé)對結(jié)果進(jìn)行分析和討論；黃櫻碩參與完成初稿的撰寫。